[发明专利]一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法。

背景技术

Venetoclax，化学名为4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺，商品名为Venclexta，是美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司联合开发的一种B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，用于治疗带有17p基因突变并且曾接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，于2016年4月11日，获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市。Venclexta是FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂，之前FDA已授予其突破性药物认定、优先审查资格、加速审批资格。值得一提的是，截至目前，Venclexta已斩获FDA 3个突破性药物资格。BCL-2蛋白支持癌细胞的生长，并且在许多CLL患者中过度表达，代表着血液癌症治疗的一个新靶标。Venclexta能够帮助恢复让白血病细胞自我毁灭的自然过程，代表着预后极差且治疗选择十分有限的17p删除突变CLL患者群体中的一种新的治疗方式。业界对Venclexta的商业前景也十分看好。该药物的结构如式(I)所示：

虽然Venetoclax的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN103328474公开了Venetoclax的无定型和多种晶型，包括：游离碱的无水无晶型、游离碱水合物晶型、游离碱溶剂合物以及盐酸盐晶型、盐酸盐溶剂合物。该专利指出无定型因纯化困难，难以作为药物活性成分而用于药物制剂的制备。该专利同时指出，可通过盐或晶型调节和改良药物活性成分的物理化学性质，使之更适于药物制剂的开发和生产。但热力学稳定的晶型会使活性成分在水中的溶解度会降低，从而影响药物的生物利用度。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的Venetoclax与药用辅料的固体分散体，增加了Venetoclax的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含Venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的Venetoclax为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无Venetoclax的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明提供一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1)将Venetoclax和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含Venetoclax和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，Venetoclax与溶剂的重量比为0.001～100:1，Venetoclax与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的Venetoclax与药用辅料的固体分散体。