[发明专利]嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属药物合成领域，涉及一类新型嘧啶类衍生物，以及所述衍生物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其在制备治疗剂特别是制备PAK抑制剂中的用途。本发明所述的衍生物如通式(I)或(II)所示，各取代基定义如权利要求书所述。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及一类新型嘧啶类衍生物，以及所述衍生物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其在制备治疗剂特别是制备PAK抑制剂中的用途。

背景技术

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白质超家族，自1954年发现蛋白激酶的活性以来，这一领域的研究获得了飞速的发展，目前已发现的蛋白激酶约有538种，其编码基因约占人类基因组的2％左右。如下所示：

蛋白激酶在体内催化将ATP的末端磷酸基转移到底物的特定氨基酸上使底物磷酸化，根据底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类，可将它们分为5类：丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶、酪氨酸(Tyr)蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶、天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶，蛋白激酶在信号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应，蛋白质的磷酸化是很多信号传导通路的活化步骤。研究表明，蛋白激酶对体内许多重要的生理过程起着关键性的调节作用，蛋白激酶磷酸化活性的异常会导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，此外，蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、血管生成及化疗耐药性密切相关，因此，蛋白激酶抑制剂的研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。目前正在进行临床研究的150余个激酶抑制剂主要涉及约42种激酶靶标，约有50％的在研抑制剂是以已有上市药物的激酶作为靶标，从这个角度来说，对目前研究较少的激酶或尚无上市药物的激酶进行研究更容易产生突破性的进展，蛋白激酶抑制剂类药物的研究仍有巨大的发展空间。

p21活化激酶(p21-activated kinases，PAK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是小G蛋白Rho家族的下游靶蛋白，1994年由Manser等人首次发现，目前为止PAKs家族共有6个家族成员：PAK1-6，根据它们的结构特点和序列同源性，可分为两大类：I类PAK(PAK1-3)和II类PAK(PAK4-6)。

研究发现PAK能够与细胞内的多种蛋白产生相互作用，说明PAKs是一类多功能激酶，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制许多生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝分裂等，除了参与调节细胞正常的生理活动外，PAK还被发现与多种疾病的发生发展密切相关，特别是与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系，因此，PAK已经成为抗肿瘤药物研究的新的靶点。目前已经公开了一系列PAK抑制剂(Joachim R,James J.C,Klaus P.H,et al.J.Med.Chem.,2015,58(1),111–129)，例如Staurosporine、PF3758309，KY04031等，其中KY04031是由韩国的SeongHwan Kim和SangYoung Park课题组于2014年报道的通过高通量筛选技术发现的一个含有吲哚、三嗪及吲唑结构片段的PAK4抑制剂(PAK4IC₅₀为790±50nM)(Ryu B J.,Kim S.,Min B.,et al.Cancer letters,2014,349,45-50.)。研究表明，KY-04031可抑制前列腺癌细胞的增殖和侵袭。尽管目前已经公开了一系列PAK抑制剂，但是目前尚无PAK抑制剂药物上市，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物。本发明设计具有通式(I)和(II)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的的PAK4抑制活性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，