[发明专利]一种冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种冻干制剂的制备方法，特别是一种不需要脱离模具、直接包装的冻干制剂的制备方法。本发明提出的原位冻干的冻干制剂制备方法，可有效提高载药量及不稳定活性物质在配制过程中的稳定性。

背景技术

冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋型制剂。

传统制备方法中液体灌注冻干成型，灌注至模具中的物料成分为水溶液状态。水分含量大，占有较大体积，大大限制了制剂中有效成分的添加量。同时，一些具有良好功效的物质在水环境中稳定性较差，不能通过传统方法制备成冻干制剂，或制剂在长期储存过程中，易变质失效。

由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品等多个领域。

传统的冻干赋形制剂由基质和活性成分两部分组成，其中基质包括骨架支持剂和粘结剂，骨架支持剂大多选自糖、糖醇和2-12个碳原子的氨基酸以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等(参见中国专利CN200580013010.8)。

糖、糖醇、无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)作为骨架支持剂时，由于糖、糖醇和无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)的吸湿性，在生产过程中非常容易吸收空气中的水分而导致制剂的骨架结构成分塌陷或完全坍塌。

因此，减少制剂在空气中暴露的时间，可有效减小产品在生产过程中因吸湿造成的塌陷或完全坍塌，提高生产稳定性，降低成本。

发明内容

本发明涉及一种冻干赋形制剂的生产工艺，它由以下工序组成：

a)固体、半固体状态的含有活性成分或粘结剂中的一种或多种，精确定量灌装进入成型包材；

b)水或将含有活性物质或粘结剂中的一种或多种配制成溶液，灌装进入同一成型包材；

c)灌装后的成型包材经过冷冻干燥工序，制成冻干赋形制剂；

d)制成的冻干赋形制剂进行密封包装。

所述粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质、也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。

所述粘结剂的总重量：灌装进入成型包材时的液体、半固体或者固体的总重量＝1:1000-1000:1。优选1:900-900:1、10:800-800:10、50:700-700:50、80:600-600:80、100:500-500:100、150:400-400:150、200:300-300:200，最优选50:700-700:50。

常用的粘结剂包括但不限于，胶类(胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶等)、纤维素醚类(羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、改性淀粉类(普鲁兰糖、羟丙基淀粉等，参见R.P.Scherer US4305502A)、PVP、PVA、透明质酸类、白蛋白、壳聚糖、右旋糖酐、琼脂、、聚氨基酸、聚糖及其它们的组合等；，其特征在于所述的胶类粘结剂为明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶；所述的纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；所述的改性淀粉类粘结剂选自普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉等；所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等；所属聚糖选自岩藻多糖、菊糖等。

所述活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物质，所述的活性成分可以选自化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合。

本发明所涉及的活性成分没有特别的限定，可以选自但不限于下列一种或几种成分的组合物。

化学药物(药物活性成分)：

解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；

中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；

镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；