[发明专利]一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物及方法

说明书

本发明公开了一种合成C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物及其方法。首先以吲哚类化合物为原料，在氢化钠碱性条件下，通过吲哚或取代吲哚与2‑氯嘧啶反应生成1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物，向吲哚类化合物中引入嘧啶导向基团，再将1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物在醋酸碘苯做氧化剂和乙酸、乙酸酐混合溶剂的参与下氧化反应，最终合成C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物。本发明运用直接吲哚结构氧化的反应方法，省去了预官能团化过程减少了反应步骤，提高了反应经济性，在较温和的条件下，有效地合成了C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物，此结构单元可用作药物中间体、聚合物底物、全合成前提，具有广泛的生物活性和广阔的应用前景。

技术领域

本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物及其方法。

背景技术

3-吲哚酮同系物或衍生物是重要的杂环化合物，3-吲哚酮结构存在于许多药物活性分子中，在材料化学、医药化学等领域应用广泛。

常规的非吲哚直接氧化合成3-吲哚酮类的方法主要可以分为两类：

一类为成环反应，一般以1-硝基-2-(苯基乙炔基)苯类似物的成环反应或N-(2-乙炔苯基)-4-甲基苯磺酰胺类似物的成环反应为主。此类反应的原料不易得，有些反应要用到贵金属，或者各种复杂配体。如：2011年，Gagosz课题组以1-叠氮基-2-(丁-1-炔-1-基)苯为反应原料，选用复杂结构的贵金属金催化剂，二氯乙烷做溶剂，成环生成有手性中心的3-吲哚酮类产物，产率可达到90％，虽然该反应得到的产率很高，需要昂贵的且含有复杂配体的金金属的作为催化剂。(A.Wetzel and F.Gagosz,Angewandte Chemie,InternationalEdition,2011,50,7354-7358.)。随后，在2015年，浙江大学贾义霞教授课题组以1-硝基-2-(苯基乙炔基)苯为反应原料，贵金属三氯化金作为催化剂，手性含膦酸作为配体，一定量分子筛下，甲苯作溶剂，生成了手性3-吲哚酮，虽然有较好的收率和光学活性，反应使用了贵重的金属催化剂，及复杂的膦手性配体。这些都严重限制了其在药物，工业上的发展。(R.-R.Liu,S.-C.Ye,C.-J.Lu,G.-L.Zhuang,J.-R.Gao and Y.-X.Jia,Angewandte Chemie,International Edition,2015,54,11205-11208.)。该类成环反应虽能较高产率地合成3-吲哚酮，却不能用于对吲哚化合物的直接修饰，制约了此类反应的进一步应用与发展。

第二类为在原有简单3-吲哚酮基本结构上构筑新的复杂3-吲哚酮类产物。近年来，此类反应在药物中间体，全合成前体，以及聚合物合成中得到极大的发展。2008年，耶鲁大学Hamilton课题组以2,2-取代的二氢吲哚-3-酮为基本结构,反应生成了类似蛋白质结构的含3-吲哚酮的聚合物，证明了3-吲哚酮结构在聚合物中，有一定的运用前景。(P.N.W.a.A.D.Hamilton,Journal of the American Chemical Society,2009,131,4566–4567.)。在2015年，上海有机所Dai课题组以1-乙基-2-苄基二氢吲哚-3-酮为反应物，和烯丙基甲基碳酸酯，在贵金属钯做催化剂，复杂膦配体，二甲醚作溶剂，-40摄氏度下，得到了C2位具有手性中心的复杂3-吲哚酮结构。(T.-G.Chen,P.Fang,X.-L.Hou and L.-X.Dai,Synthesis,2015,47,134-140.)。虽然该类反应确实能较高产率的合成出带有手性且复杂多样的3-吲哚酮产物，但它们大都反应步奏繁琐，需要复杂配体，及贵金属。且所需底物本身含有3-吲哚酮基本结构，这些大大的限制了，此类方法的运用。因此，开发一种新型的、经济适用且简单高效地3-吲哚酮类化合物的合成方法具有十分重要的应用价值。

通过吲哚直接氧化方法对吲哚类化合物进行修饰直接合成3-吲哚酮类化合物现有已经公开的方法：