[发明专利]一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物

说明书

本发明公开了一种尼拉帕尼的中间体的制备方法，如下式所示，其包含下列步骤：以(S)‑恶唑烷酮与对溴苯乙酸为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，脂和酰胺的还原，磺酰脂的合成，氨化成环，与有机酸成盐的反应，即可。本发明还公开了尼拉帕尼的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明具体的涉及一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物。

背景技术

PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。

尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组(使用化疗)的病人5.5个月得到了显著延长。预计Niraparib会是第二个上市的PARP抑制剂，销售峰值预计会达到每年20亿美元！

尼拉帕尼(Niraparib)结构式

目前，制备尼拉帕尼(Niraparib)主要有三条合成路线：

一、WO2009087381的合成路线如下：

该路线以3-吡啶硼酸为起始原料经过suzuki偶联反应，PtO₂氢化还原，上叔丁氧羰基，手性柱分离得到关键中间体。该路线使用金属催化剂和手性柱，购买成本高，手性分离操作繁琐，收率低，不易放大生产。

二、WO2014088983

该路线采用酶催化合成关键手性中间体，酶购买价格贵，而且酶催化操作繁琐，导致生产成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的尼拉帕尼及其中间体的制备方法中，试剂价格贵，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

因此，本发明涉及一种如式6所示的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列下列方法制得：

(1)其中，R₄为羟基，所述的氨化成哌啶环，脱保护基，成盐的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物4与盐酸羟胺进行氨化成环反应，得到化合物5，其在还原剂作用下脱掉羟基，接着与有机酸成盐，即可；其中，所述的较佳的溶剂为C₁～C₅的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，如甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；所述的较佳的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；所述的较佳的还原剂为锌粉、铁粉、铟、硼氢化钠或者氢化锂铝；所述的较佳的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；所述的较佳的反应的温度为40～120℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。