[发明专利]二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用。本发明合成了新型的二硫代甲酸衍生物，其具有新的生物学特性：(1)可抑制肝癌、结肠癌、卵巢癌细胞的生长，具有较小的半数抑制浓度；(2)在很低浓度即可抑制血管形成，并抑制癌细胞转移。(3)细胞毒性与诱导凋亡、周期阻滞及自噬有关。

技术领域

本发明涉及医药技术，具体涉及二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是严重影响人类生活质量和生存的重大疾病之一，90％以上病人不是死于原位癌而是死于癌转移。在癌细胞浸润转移时，癌旁的血管形成为肿瘤细胞生长提了条件，肿瘤细胞的生长需要有血管形成，而血管的增生亦为肿瘤转移提供了条件。所以血管形成是肿瘤治疗的重要靶点。同时，在正常的成人中，除了创伤愈合及生殖周期外，几乎所有的新生血管形成都是病理性的，如肿瘤、风湿性关节炎及糖尿病眼底病变等。故选择这一靶点也是更安全、毒副作用更小的治疗方法，所以开发有效的血管形成药物是抑制癌转移重要途径之一。不同化合物抑制血管形成已有不少国内专利(中国专利：2011100042161；028121252；2011100042176；CN101011380A)。二硫代甲酸衍生物由于良好的生物活性备受药物工作者青睐，如吡咯二硫代甲酸酯可抑制核因子(NF-kB)，并抑制癌细胞侵袭转移及血管形成,50微摩完全抑制血管形成。其他衍生物如二硫代甲酸氨基甲酸酯能够上调包括血管细胞粘附分子。但有关2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯对肿瘤及血管形成的抑制作用未有报道。

发明内容

本发明合成了新型的吡啶(醛、酮)腙二硫代甲酸丙酸酯，其具有新的生物学特性：(1)可抑制肝癌、结肠癌、卵巢癌细胞的生长，具有较小的半数抑制浓度；(2)在很低浓度即可抑制血管形成，并抑制癌细胞转移。(3)细胞毒性与诱导凋亡、周期阻滞及自噬有关。

本发明的技术方案是：二硫代甲酸衍生物的制备方法，其合成路线如下式所示，

所述二硫代甲酸衍生物是2-吡啶醛腙二硫代甲酸丙酸酯或2,2’-吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯。

本发明的进一步改进包括：所述的方法，其具体过程包括：取1mmol的KOH置于圆底烧瓶，用体积比为5:1的乙醇-水混合物溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol,在0-5的低温环境中15分钟，之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol二硫化碳；继续反应30分钟，随后加入3ml溶解有1mmol 2,2’-吡啶酮或2-吡啶醛的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得二吡啶酮腙或吡啶醛二硫代甲酸钾。下一步，将所得的0.5mmol 2,2’-二吡啶酮腙或2-吡啶醛腙二硫代甲酸钾溶于5ml乙醇与0.5mmol 3-溴代丙酸室温反应1小时，过滤并用冷乙醇洗涤得黄色的2,2’-二吡啶酮腙或2-吡啶醛腙二硫代甲酸丙酸酯固体，经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)层析纯化。

本发明还提供了一种按照上述方法制得二硫代甲酸衍生物。

本发明进一步提供了2-吡啶醛腙二硫代甲酸丙酸酯或2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还提供了2-吡啶醛腙二硫代甲酸丙酸酯或2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯在制备抑制血管形成药物中的应用。

附图说明

图1 2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯对肝癌细胞的生长抑制作用

图2 2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酯对HUVEC细胞的生长抑制作用

图3a是对照组。

图3b是0.2μM 2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯对HUVEC细胞形成圆环的抑制作用。

图3c是0.39μM2,2’-二吡啶酮腙二硫代甲酸丙酸酯对HUVEC细胞形成圆环的抑制作用。