[发明专利]一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法

说明书

本发明属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，即使用8‑DM即化合物1为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl（R=Li，Na，K，Et₃N）氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物；本发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料利用率高，无遗传毒性杂质生成，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。

背景技术：

糠酸莫米松为一半合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。其具有糠酸莫米松(无水物,式Ⅰ)和糠酸莫米松一水合物(式Ⅱ)两种药用形式，两者通常是在制备生成糠酸莫米松这一物质后，采用不同的后处理方式得到的。

现有的糠酸莫米松或其一水合物的制备可通过分步法实现，但是由于采用分步法制备，会导致生产过程繁琐、三乙胺及浓盐酸用量大、生产周期长、收率低、成本高等缺点。

现有的“一锅法”制备糠酸莫米松可部分避免上述缺点，但是反应中存在有遗传毒性杂质生成、三乙胺及浓盐酸用量大等缺点。如专利US5886200A披露‘一锅化’反应制备糠酸莫米松的合成路线如下：

其中：

在步骤2使用甲醇，生成对甲苯磺酸甲酯的副产物，该副产物为遗传毒性杂质，通过TOXNET数据库查询，该副产物具有致癌性和致突变性；

在步骤1中使用3当量三乙胺，在步骤3中使用3当量三乙胺，三乙胺使用量较大；

在步骤4中使用14.3当量盐酸，盐酸使用量较大；在-5℃～5℃反应1～3h，20℃～25℃反应1～3h，反应温度高，时间长，可能导致杂质产生。

如何避免现有“一锅法”制备糠酸莫米松及其一水合物的缺点是目前的研究重点。

发明内容

针对现有糠酸莫米松或其一水合物合成方法存在的诸多问题，本发明提供了一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。

本发明采用以下技术方案：一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，使用8-DM(9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮，化合物1)为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl(R＝Li，Na，K，Et₃N)氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。具体合成路线如下所示：

其具体步骤如下：

步骤1：向反应瓶中加入二氯甲烷、8-DM(化合物1)、对甲苯磺酰氯；降温至5℃以下，滴加有机碱，TLC监测反应至反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需9h)，得反应液含有化合物2。