[发明专利]HIV抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及可用于具有抗HIV活性的新化合物，更具体而言，涉及衍生自天然产物Aetheramide A的化合物和其它结构相关的化合物，以及它们的制备方法，还涉及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术

自1981年HIV病毒被发现至今，已有3000多万人死于HIV病毒感染，并有3000多万人仍在遭受HIV病毒的折磨，而且大部分患者来自中低收入国家。HIV病毒与其它病毒不同，它变异速度极快。每天，约有10^9-12个新病毒体产生，平均每个复制周期中产生10^-4～-3次变异，并同时伴随着约34次重组。这种快速变异产生了大量的变异菌株，而这些变异菌株对已有药物的抵抗力越来越强¹。HIV病毒的广泛传播和迅速变异对医药界和学术界提出了更高的要求，发展具有新靶点和新机制的抗病毒药物刻不容缓。

在新药研发中，天然产物的重要性正逐渐凸显。1981-2010年间，共有1073个小分子药物获批。其中，虽然66％的药物是全合成得到的，但其中16％包含天然产物来源的药效团，还有14％来自天然产物的模拟物，因此，只有36％的药物与天然产物无关。除66％的合成药物外，另外34％的药物完全来自于天然产物或修饰的天然产物²。

粘细菌是革兰氏阴性变形菌，广泛存在于土壤、树皮、腐烂植被、食草动物粪便和海洋中。这种有趣的微生物的行为非常奇特，并富产二级代谢物，是自然界著名的天然产物制造工厂³。到目前为止，已鉴定的粘细菌种类达到7500种，至少得到了100个结构明确的化合物，并衍生得到了500多个类似物⁴，主要包括聚酮化合物，非核糖体多肽及两者的杂合体，其他结构类型如萜类、生物碱等也有发现⁵。这些化合物的活性主要包括抗菌和抗病毒，其抗病毒活性使之可能在癌症治疗中发挥作用。更重要的是，这些化合物大多具有独特的，甚至全新的作用机制，使它们成为药物研发中优秀的先导化合物。然而仅依靠天然提纯，很难得到足够的量进行生理和毒理实验，因此需要对重要的化合物进行化学全合成。

2010年，粘细菌的新种属Aetherobacter被报道，A.rufus(SBSr003)是这一新种属的第一个菌株。由A.rufus(SBSr003)的乙酸乙酯萃取物中得到了一类环状缩肽，名为Aetheramides，其包括独特的聚酮结构和两个氨基酸残基(其中包括一个非天然氨基酸)，是一类结构新颖的天然产物。通过筛选抗菌、抗真菌、细胞毒性和抗HIV活性发现：化合物Aetheramide A和Aetheramide B可以有效地抑制HIV-1病毒的感染，IC₅₀值分别为15nM和18nM；两者对人类结肠癌细胞HCT-116也有明显的抑制作用，IC₅₀均为110nM；同时，两者对真菌Candida Albicans也有较强的抑制活性⁶。

Aetheramide A和B的结构

已报道的具有抗HIV活性的天然产物，主要包括生物碱、酚、萜、蛋白质、多糖等结构，其中一些已进入临床(前)研究，如Calanolide A、Bevirimat、DCK、DCQA、姜黄素等，但这些化合物的结构与Aetheramides完全不同，例如Calanolide A⁷、Bevirimat⁸、DCK⁹、DCQA¹⁰、Dextran sulfate(葡聚糖硫酸酯，抑制HIV-1复制的IC50为9.1μg/mL，临床一期)¹¹、姜黄素¹²、Cyanovirin A(包含101个氨基酸残基的蛋白，在纳摩尔水平抑制HIV-1和HIV-2，临床前)¹³等。同时，也有一些具有抗HIV活性的环缩肽类化合物被报道，如Echinomycin、Neamphamide A等，例如由微生物代谢物中发现的Echinomycin¹⁴、由海洋中发现的Neamphamide A¹⁵等。但这些环缩肽结构复杂，分子量较大，更类似于一个微型蛋白，与Aetheramides的结构也有着巨大的差别。

进入临床(前)研究的抗HIV天然产物