[发明专利]一种醋酸阿托西班晶体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种醋酸阿托西班晶体，所述的醋酸阿托西班晶体使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明制备了一种新的醋酸阿托西班晶体，该晶体化合物具有更好的溶解性和稳定性，长时间放置不会变质；本发明通过对制备条件的反复多次实验，选择了特定的制备条件，产生了预想不到的技术效果，提供了一种制备醋酸阿托西班的制备方法，且所述的方法非常适合规模化生产，收率高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种醋酸阿托西班晶体及其制备方法。

背景技术

醋酸阿托西班注射液是由Ferring GmbH研制的一种新的抗早产药，为欧洲医学会推荐的一线用药，是一种催产素类似物，是子宫内及脱膜、胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，可剂直接与催产素竞争催产素受体，抑制催产素和催产素受体结合，从而直接抑制催产素作用于子宫，抑制子宫收缩，也可以抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻断第二信使的生成以及Ca²⁺的活动，从而间接抑制子宫对催产素的反应，使子宫收缩得到抑制，推迟不足月分娩，达到保胎的目的，在临床上用于治疗早产。

阿托西班是一条由9个氨基酸组成的二硫键型的环肽多肽，是1，2，4和8位修饰的缩宫素分子，肽的N端为3-巯基丙酸(巯基与[Cys]⁶的巯基形成二硫键)，C端为酰胺的形式。N端第二氨基酸是乙基化修饰的[D-Tyr(Et)]²。阿托西班在药品中以醋酸盐的形式存在，通用名为醋酸阿托西班，肽序如下：

Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH₂XCH₃COOH。

醋酸阿托西班是妇产科药物中的一种突破产品，在过去几年，许多临床试验已经评估其疗效和安全性，醋酸阿托西班能快速地抑制宫缩，延长妊娠，而对母亲，胎儿和婴儿没有不良影响，因此醋酸阿托西班在临床上有很好的应用前景，具有较高的开发价值。

目前，市场上的醋酸阿托西班的溶解性和稳定性较差，现有技术中采用固相氧化，简化了工艺，但是所得粗品纯度低，收率不高，应用价值不高，国外关于阿托西班合成工艺的报道，大多采用Boc固相合成路线，液氨切肽，再采用液相氧化，纯化得醋酸阿托西班，其操作复杂，产生大量三废，不利于工业生产。

公开号CN102127146A公开了一种制备醋酸阿托西班的方法，将线性阿托西班溶于乙腈水溶液中，用氨水调节pH，加入H₂O₂氧化，过滤，纯化，转盐，得到醋酸阿托西班，虽然该方法制备的醋酸阿托西班在一定程度上提高了溶解性，但是其稳定性比较差。

“醋酸阿托西班注射液的处方工艺开发”【姚志勇，李新宇，支钦，中国当代医药[J]，2014,10(21)，28】公开了一种醋酸阿托西班注射液处方优化生产工艺，增加了醋酸阿托西班注射液的稳定性，在市售处方工艺的基础上，在其中分别加入不同种类的抗氧剂，得到醋酸阿托西班注射液样品，通过测量外观色泽、pH值，溶液澄清度、有关物质、含量等指标和局部安全性考察，优选出稳定性较市售产品更好、使用安全的醋酸阿托西班注射液。虽然提高了醋酸阿托西班的稳定性，但是其溶解性和纯度不高。

现有技术中未见醋酸阿托西班晶体的报道，然而物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构，药物多晶型现象是影响药品质量与临床治疗的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。晶体结构不同的化合物，其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解性的差异，不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构成与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

鉴于以上原因，特提出本发明。