[发明专利]一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物。该具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物作为组分；本发明还提供上述具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，上述的药物组合物，在作为制备治疗或预防Wnt信号通路异常的病症的药物中的应用。本发明的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物能够有效拮抗Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。

技术领域

本发明涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

最早的Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究。Wnt基因于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属于相同源基因(orthologousgene)，从而将二者结合命名为Wnt基因。至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性。Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持(Logan等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,2004,20,781-810)。近年来人们在对干细胞的研究中发现，Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要的调控作用(Reya等人，Nature,2005,434,843-850)。

经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β-catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚(Boutros等人，Mech.Dev.,1999,83,27-37；Perrimon，Cell,1994,76,781-784)。当β-catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β-cateninn的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c-myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白E-cadherin及α-catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β-catenin低水平状态，从而使Wnt信号通路处于关闭状态。

研究发现当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、β-catenin、Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达(Klaus等人，Nat.Rev.Cancer,2008,8,387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在Wnt-5amRNA的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显(Lozzo等人，Cancer Research,1995,55,3495)。

Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。