[发明专利]一种合成手性1,2‑双[(2‑甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一类有机膦化合物的合成方法，尤其涉及手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的合成方法。

背景技术

手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷是一类重要的手性有机膦配体，它与过渡金属铑形成的配合物在催化不对称氢化反应时具有良好的反应活性和选择性，已经广泛应用于医药中间体合成当中。

文献报道的关于手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的合成方法主要是通过邻溴苯甲醚形成格式试剂后与苯基二氯化膦以及手性薄荷醇反应，然后经硼烷保护后与甲基锂反应，再通过异丁基锂锂化，无水氯化铜偶联，二乙胺脱保护得到手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷( J. Am. Chem. Soc.,1985, 107, 5301)。另外，Ulrich Schmidt 等通过手性甲基苯基邻甲氧基苯基氧化膦作为中间体也合成了手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷（Synthesis,1991,655-657），以上两种方法从本质上差别不大，反应步骤极其繁琐，而且都需要手性拆分过程，严重限制了工业化应用。鉴于该类化合物优越的催化活性及广阔的市场应用前景，探索更加高效、实用的手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的合成方法十分必要。

发明内容

本发明目的在于提供一种收率高，步骤简单，适合工业化生产手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的新方法。

为实现本发明目的，本发明的反应路线如下：

本发明的反应步骤如下：

在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入反应溶剂四氢呋喃、1,2-双(二苯基膦基)乙烷和氢化钠，在0-40 ºC反应，然后加入溴化镍、手性膦配体以及邻溴苯甲醚，而后升温至50-70 ºC反应，反应结束后加入水淬灭反应，萃取，干燥，减压蒸馏，二氯甲烷和甲醇中重结晶得到手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷。

所述的手性1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷为(1R, 2R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷或者(1S, 2S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷。

所述的手性膦配体为(R,R)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)或者(S,S)-(-)-2,2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)。

所述的1,2-双(二苯基膦基)乙烷、氢化钠、溴化镍与邻溴苯甲醚的摩尔比为1 : 2 : 0.01-0.1 : 2-2.5。

所述的溴化镍与手性膦配体的摩尔比为1 : 1-1.2。

本发明有益效果在于：本发明与现有技术相比避免了繁琐的手性拆分步骤，采用溴化镍与手性膦配体作为催化剂，在促进膦负离子与邻溴苯甲醚偶联的同时，有效保证了目标产物的对映选择性。该发明收率高，达86 %以上，且操作简单，降低了生产成本，更适合于工业化生产。

具体实施方式

为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：

实施例1： (1R, 2R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的合成

在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入反应溶剂四氢呋喃3 L、1,2-双(二苯基膦基)乙烷（1 mol, 411g）和氢化钠（2 mol, 48 g），在0 ºC反应12小时，然后加入溴化镍（0.05 mol, 10.8 g）、(R,R)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)（0.05 mol, 14.7 g）以及邻溴苯甲醚（2 mol, 372 g），而后升温至70 ºC反应10小时，然后加入水淬灭反应，萃取，干燥，减压蒸馏，二氯甲烷和甲醇中重结晶得到(1R, 2R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷417 g，收率91%；e.e.值99.2%， mp 103.8-105.1 ºC。¹HNMR (δ, CDCl₃) 6.93-7.92 (m, 18H)，4.24-4.32(m, 4H), 3.76 (s, 6H).。

实施例2： (1S, 2S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷的合成