[发明专利]一种盐酸洛氟普啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸洛氟普啶(即瑞伐拉赞)的制备方法。所述制备方法中，采用相转移催化剂进行关键步骤的取代反应，使用水和/或者低沸点有机溶剂做溶剂方便回收，环境友好、适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及质子泵抑制剂盐酸洛氟普啶(即瑞伐拉赞)的制备方法。属于药物合成领域。

背景技术

盐酸洛氟普啶(Revaprazanhydrochloride)，通用名盐酸瑞伐拉赞，化学命名：5，6-二甲基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1(R，S)-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐，如下化合物1，分子结构式如下：

盐酸洛氟普啶为韩国柳韩洋行开发的新型可逆性质子泵抑制剂，也是全球唯一上市的钾竞争性酸泵抑制剂或酸泵拮抗剂(P-CABs)。酸泵拮抗剂与传统拉唑类质子泵抑制剂(PPI)不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂。由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生。该药在2007年获韩国FDA批准上市，用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。治疗胃溃疡的适应症已完成Ⅲ期临床研究；治疗胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症已进入Ⅱ期临床研究。

EP0775120报道了盐酸洛氟普啶合成工艺，以5,6-二甲基-2,4二羟基嘧啶在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺条件下回流进行氯化，生成5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶。采用DMF作溶剂，1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉在三乙胺条件下发生选择性卤取代，然后在DMF溶液中，与4-氟苯胺缩合，最后浓盐酸成盐，得到目标物洛氟普啶。合成路线如下路线一。

路线一

在上述路线中生成的5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶有两个反应位点，在与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应时不可避免的生成副产物，这样不仅增加纯化的难度，也会降低所希望产物的收率。

宋伟国等以硝酸胍为原料，经与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应得到嘧啶环后，氯化，与1-甲基四氢异喹啉缩合得到化合物4,5二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘧啶-2-胺，4,5-二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘧啶-2-胺经醋酸酐乙酰化后与对溴氟苯发生偶联反应，最后再与浓盐酸成盐，制得目标物洛氟普啶，合成路线图如下路线二。本路线的步骤比较长，最后一步使用了醋酐，二甲苯溶剂，需通入氯化氢气体制备盐酸洛氟普啶。

路线二

专利WO9742186用4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶为起始物料，在吡啶溶液中，三氯氧磷氯代生成4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。然后在醋酸钾或三乙胺作为碱的条件下与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合，加浓盐酸成盐，制得目标物盐酸洛氟普啶，合成路线图如下路线三。

路线三

这条路线步骤短，各步收率高，工艺稳定，原料易得，试剂价格便宜等优点，更加适合工业化生产。但专利WO9742186所述制备方法中，所用溶剂为高沸点的正己醇(沸点156-157度)或乙二醇(沸点197-198度)等，反应温度高，反应时间长，需要24小时以上，并且每一步的中间体都需要分离纯化。反应结束后，都是加入水直接析晶，溶剂难以再回收利用，造成较大的三废处理，因此增加了生产成本。并且中间体的分离操作繁琐、生产周期长、能耗高，难以实现工业化生产的“绿色化学”需求。

因此，急需一种操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产的盐酸洛氟普啶衍生物的制备方法。