[发明专利]一种依度沙班缓释片药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及药物缓释固体制剂，具体涉及了一种依度沙班缓释 片药物组合物及其制备方法。

背景技术

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X（FXa）阻滞剂。凝血过程 中，活化的凝血因子X（FXa）将凝血酶原（FII）激活成为凝血酶（FIIa），促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验 均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。

日文说明书中关于本品的溶解度：易溶于二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，略溶于甲醇、水、乙腈，微溶于乙醇（99.5），极微溶于丙酮、乙酸乙酯，在异丙醇中几乎不溶。

CN201410153345.0涉及一种依度沙班缓释片及其制备方法，依度沙班缓释片的具体处方组成(g/g)：依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14%～21%；羟丙甲纤维素0～36%；卡波姆0~28%；乳糖10%~28%；稀释剂29%～38%；聚维酮0～3%；润滑剂0.6～4%。

依度沙班由于自身分子结构的原因容易吸潮，制成的制剂容易不稳定；在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。此外，现有技术中制备的依度沙班缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种依度沙班缓释片药物组合物。本发明的依度沙班缓释片药物组合物含有依度沙班、高黏度HPMC、中黏度HPMC和水溶性填充剂，还含有其它药用辅料。本发明依度沙班缓释片药物组合物中依度沙班占总片重10％-25％，高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者合计共占总片重的65％-98％，其它药用辅料占总片重的 0.1％-13％。优选本发明的依度沙班缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲 纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1:(0.3～1):(2～4)。更优选本发明的依度沙班缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1:0.6:2。

本发明中采用高黏度和中黏度的HPMC、水溶性填充剂配合使用，形成带有微孔性的 缓释骨架，由其制备的依度沙班缓释片药物组合物即能有效控制依度沙班释放速度又能使片芯 中所含依度沙班在一定时间内完全释放，从而使难溶性依度沙班易于平稳、有效释放，有效、 平稳地发挥疗效，避免产生大幅度波动。

高黏度羟丙甲纤维素为黏度大于3000mPa•s的羟丙甲纤维素，选自75RT4000、 60RT10000，其中优选60RT10000。

中黏度羟丙甲纤维素选自SM-1500。

水溶性填充剂选自乳糖、蔗糖等，优选乳糖。

高黏度羟丙甲纤维素在水中形成水化凝胶层速度较慢，能长时间维持依度沙班缓慢释 放，但释放率低，较难维持有效地血药浓度；中黏度羟丙甲纤维素在水中能快速形成水化 凝胶层，但不能长时间维持药物的缓慢释放。结合两种黏度的羟丙甲纤维素，使其可以在 一定时间内稳定、持续释放依度沙班，保持平稳、有效的血药浓度，从而持续有效的发挥疗 效，避免大幅波动对人体造成损害。水溶性填充剂可以在水中快速溶解形成释药通道，形 成突释，使患者在服药初期能够保证有效的血药浓度，发挥疗效。

本发明的依度沙班缓释片药物组合物还含有其它药用辅料，其它药用辅料中含有润滑 剂，可选择性地含有粘合剂等。优选其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。润滑剂选自硬 脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。粘合剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠等。

本发明的依度沙班缓释片药物组合物可进行包衣，包衣剂用量为总片重的2％-5％，包衣剂优选为有色包衣粉。

本发明的一个优选实施方式中，依度沙班缓释片药物组合物中高黏度羟丙甲纤维素选自 羟丙甲纤维素60RT10000，中黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素SM-1500，水溶性填充剂选自乳糖，其中依度沙班占总片重20％、羟丙甲纤维素60RT10000占总片重20％、羟丙甲纤维素SM-1500占总片重12％、乳糖占总片重40％。

本发明组合物中高黏度羟丙甲纤维素:中黏度羟丙甲纤维素:水溶性填充剂重量比为1:0.6:2时，由本发明组合物制备的依度沙班缓释片药物组合物缓释效果最佳。