[发明专利]一种5-羟色胺受体激动剂

说明书

本发明提供了一种5‑羟色胺受体激动剂。具体提供了一种马来酸坦度螺酮化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物和用途。本发明提供的马来酸坦度螺酮以晶体的形式存在，其性质稳定，水溶性良好，生物利用度显著提高，为提高药物的安全性和有效性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

本申请为中国第201510835073.7号发明专利申请的分案申请，该申请的申请日为2015年11月25日，发明名称为一种5-羟色胺受体激动剂。

技术领域

本发明涉及一种坦度螺酮化合物，主要涉及坦度螺酮的马来酸盐，具体涉及该化合物的晶体形式，以及该化合物晶体的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

坦度螺酮的化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，属于氮杂螺酮类药，最早由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。坦度螺酮是第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。与传统的抗焦虑药物不同，它是一种高选择性的5-羟色胺受体激动剂，通过对5-HT_1A受体的选择性结合，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，它具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，它具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用无体内蓄积等优点，适于长期用药。

现有研究表明，坦度螺酮及其盐除了抗焦虑作用外，在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也有非常好的应用。坦度螺酮及其盐具有抗抑郁的作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效显著，而且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调症状。它还能有效提高患神经衰弱、老年痴呆或精神分裂等病症病人的记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。对于一些躯体疾病如高血压、冠心病、糖尿病、消化性溃疡等，联用坦度螺酮可以起到极好的辅助性治疗效果。此外，研究表明作为5-羟色胺受体激动剂的坦度螺酮及其盐还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。坦度螺酮及其盐具有非常好的临床治疗优势和广阔的市场前景。

临床用药中，有近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用带相反电荷的分子或离子与药物成盐，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、提高生物利用度、改善依从性、减少不良反应等等。坦度螺酮的水溶性差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮盐在医学应用中往往比其原形药物坦度螺酮具有更大的优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。目前市场上销售的为坦度螺酮的枸橼酸盐，即枸橼酸坦度螺酮，通常以片剂或者胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症或相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床应用研究。尽管如此，在眼科疾病的应用中，文献报道枸橼酸坦度螺酮因其盐基会对眼部造成强烈的刺激，所以在开发眼科制剂时通常不会首先考虑选择其枸橼酸盐。鉴于此，开发坦度螺酮其它类型的盐具有很高的药物临床价值，比如马来酸盐。

马来酸是一种常用的有机酸，具有很高的临床使用价值，可与碱性药物成盐解决难溶性问题。目前，针对坦度螺酮盐的研究，专利US4507303、US4818756、CN101362751A等中报道了枸橼酸坦度螺酮的制备方法。另外，专利CN101880274A、US4507303、EP0082402等中公开了盐酸坦度螺酮的制备方法。就目前公开的文献中，还未见关于坦度螺酮马来酸盐形式的制备方法和/或晶型的相关报道。