[发明专利]富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体而言，本发明涉及富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途。

背景技术

在目前现有的合成沃诺拉赞的路线中，式I所示化合物作为合成沃诺拉赞的中间体至关重要。为此本发明提出了一种新的合成路线，可以高效合成沃诺拉赞的中间体式I所示化合物。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有收率较好，使用有机溶剂种类较少，操作简单，对环境污染小，工艺稳定的制备式I所示化合物的方法。

根据本发明的一个方面，本发明提出一种制备式I所示化合物的方法，包括：

(1)将式II所示化合物在雷尼镍/氢气的催化作用下发生第一还原反应，以便得到式III所示的化合物；

(2)将式III所示化合物在钯/碳的催化作用下发生第二还原反应，以便得到式I所示的化合物，

根据本发明的具体实施例，通过上述方法使式II所示化合物的氰基先还原为醛基得到新的中间体再脱氯合成式I所示的化合物，该方法合成收率好，操作简单，对环境污染小，工艺稳定。

另外，根据本发明上述实施例的制备式I所示化合物的方法还可以具有如下附加的技术特征：

在本发明的一些实施例中，在步骤(1)中，所述第一还原反应是在酸性溶剂、水和第一有机溶剂的混合溶剂中进行的，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇和DMF中至少一种。

在本发明的一些实施例中，所述第一有机溶剂为二甲基乙酰胺或四氢呋喃。

在本发明的一些实施例中，所述酸性溶剂为甲酸。

在本发明的一些实施例中，在步骤(2)中，所述第二还原反应是在含有碱的第二有机溶剂中进行的，所述第二有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇，DMF、二甲基乙酰胺中的至少一种。

在本发明的一些实施例中，所述第二有机溶剂为乙醇。

在本发明的一些实施例中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、DIPEA、DBU、三乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。

在本发明的一些实施例中，所述碱为碳酸钾。

在本发明的一些实施例中，步骤(1)中，所述第一还原反应是在30-70℃下反应2-36h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在45-55℃下反应20-22h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在50℃下反应21h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第一还原反应是在50℃下反应22h完成的。

在本发明的一些实施例中，步骤(2)中，所述第二还原反应是在0-70℃下反应2-36h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在10-20℃下反应5-10h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在10℃下反应9h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在20℃下反应8h完成的。

在本发明的一些实施例中，所述第二还原反应是在20℃下反应6h完成的。

在本发明的一些实施例中，步骤(1)中，基于1g的式II所示化合物，所述甲酸的用量为5-8ml，所述水的用量为1-3ml，所述还原剂的用量为0.5-1.5g，所述第一有机溶剂的用量为5-10ml。

在本发明的一些实施例中，步骤(2)中，基于1g的式III所示化合物，所述碱的用量为0.5-5.0g，所述还原剂的用量为0.01-1.0g，所述第二有机溶剂的用量为5-50ml。

根据本发明的第二方面，本发明还提出了一种制备式I所示化合物的方法，包括：

室温下向反应瓶中加入式II所示化合物1g，甲酸5-8mL，水1-3mL、二甲基乙酰胺5-10mL和雷尼镍0.5-1.5g，氢气置换后，控温30-70℃，反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加到水中析晶，滴完室温抽滤得到式III所示化合物，

室温下向反应瓶中加入式III所示化合物1g，碳酸钾0.5-5.0g、钯/碳0.01-1.00g和乙醇5-50mL，氢气置换后，控温0-70℃反应2-36h，反应完全后，反应液抽滤，滤液滴加水中析晶，滴完室温抽滤得到式I所示化合物

根据本发明的第三方面，本发明提出了一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，包括：