[发明专利]一种注射用坦西莫司及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用坦西莫司及其制备方法，。

背景技术

坦西莫司是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，在体内表现出细胞生长繁殖抑制性，可以延缓肿瘤细胞发展的时间或肿瘤的复发时间。坦西莫司结合于细胞蛋白FKBP并形成复合体，该复合体可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)，mTOR’s激酶活性的抑制，抑制了各种信号转导通路，包括细胞活素激活的细胞增殖，调节细胞周期G1期的一些关键蛋白质的mRNAs的转录和IL-2诱导的转录，从而抑制细胞周期由G1向S进展，进而产生抗癌作用。

坦西莫司已经被证明能够抑制若干组织学上不同肿瘤细胞的生长，中枢神经系统癌、白血病、乳房癌、前列腺癌和黑素瘤均对其十分敏感。目前美国惠氏公司已经上市了坦西莫司浓溶液，商品名用于治疗晚期肾细胞癌。

专利CN1671385A，公开了坦西莫司的胃肠外制剂，由浓溶液和稀释剂组成，浓溶液含有高浓度的醇类溶剂，如乙醇和丙二醇；还含有抗氧剂；稀释剂包含有吐温80、聚乙二醇400和无水乙醇等。该专利处方工艺成分复杂，且含有较高浓度的醇类溶剂，注射时会带来较强的疼痛感。更需要说明的是，该专利产品需存放在2～8℃的低温条件下，给产品生产、运输、保存和使用均带来了极大的限制。

CN1829514A公开了坦西莫司的冻干制剂，使用的冻干溶剂选自二甲亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇或叔丁醇，经冻干制得。冻干所用有机溶剂难以去除，无论是生产操作还是临床使用，均容易带来安全隐患。

CN 103099806A公开了一种注射用坦西莫司及其制备方法，将处方量的坦西莫司、抗氧剂溶于无水乙醇中，混匀，加入分散剂，再次混匀，冷冻干燥去除乙醇后，即得。该方法制得的产品需保存于2～8℃，对临床使用和运输带来不便。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过对坦西莫司的物理化学性质进行研究，另辟蹊径，提供一种注射用坦西莫司及其制备方法，尤其提供了一种将原料分装，不添加任何附加剂的坦西莫司粉针剂。本发明的粉针剂经长期存放和加速试验表明，产品质量稳定。该制剂处方成分少，制备方法方便易行，改善了现有处方工艺复杂的缺点，且大幅度减少了醇类等容易带来注射疼痛感的成分，更加安全可靠。最需要说明的是，该技术制得的产品在室温保存即可获得高稳定性，更便于产品运输和临床使用。

本发明的目的是这样实现的：一种坦西莫司粉针剂，其特征在于：由坦西莫司原料粉末作为唯一成分组成。

本发明的目的还可以这样实现：所述的坦西莫司原料粉末直接分装，并通过抽真空的方式避免氧气对产品质量的影响。

本发明的目的还可以这样实现：所述的坦西莫司原料粉末直接分装，并通过抽真空后填充惰性气体的方式避免氧气对产品质量的影响。其中，从廉价易得方面考虑，惰性气体优选为氮气。

本发明制备的注射用坦西莫司，在临床上使用时需要和稀释剂混匀，然后用临床使用的等渗溶液进行再次稀释即可。所述的稀释剂为乙醇，乙醇的用量为5％～20％(w/v)，w，为坦西莫司的重量，v为乙醇的体积；优选乙醇的用量为8％～15％；在实施方案中乙醇的用量选为12％；所述的等渗溶液是临床可用的等渗溶液，一般地，为0.9％的氯化钠溶液或5％的葡萄糖溶液。

上述的注射用坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：

(1)先将西林瓶洗净，后经杀菌干燥，备用。

(2)将丁基胶塞经洗净，灭菌干燥，备用。

(3)向每支西林瓶中装坦西莫司的粉末，半加胶塞，放入冻干机中，冷冻干燥。

(4)经冷冻干燥后抽取真空或回填氮气，压塞轧盖即得。

上述的注射用坦西莫司的使用方法，是将上述步骤4)中所得坦西莫司，溶于稀释剂，然后加入等渗剂混匀，即可注射使用。

与现有技术相比，本发明涉及的注射用坦西莫司及其制备方法具有如下优点和显著的进步：

(1)稳定性好。本发明制得的注射用坦西莫司，可在室温条件下保存和运输。通过表1可以看出，与在室温条件下，本品稳定性远远高于现有技术产品。

(2)安全性高。本发明所用辅料远远少于现有技术，由于本发明减少了注射用坦西莫司中的组分，使得该制剂的处方成分少，避免了注射使用时的较高临床使用风险。

(3)患者依存性强。由于坦西莫司的水溶性差，需使用乙醇等醇类溶剂进行溶解。与专利现有技术中使用了大量的醇类溶剂相比，由于本发明大幅度降低了醇类溶剂的使用，因此减少了醇类物质带来的注射疼痛感，更加安全可靠。