[发明专利]一种噻吩并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症严重威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。分子生物学的迅速发展，人们对癌症发生发展机制有了进一步的认识，肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。

噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，目前已有文献报道噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物具有抗菌、抗过敏、抗炎、抗滤过性病原体及除草等活性，并且噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物可作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、Raf激酶抑制剂、血管表皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3(PI3K)小分子抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂以及腺苷受体拮抗剂等，尤其是可用于治疗肿瘤，设计和合成新的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物并研究其活性具有广泛的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物，该噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖活性。

为了实现上述目的，本发明提供了一种噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物，该噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物为式(1)所示结构的化合物：

其中，R¹和R²各自独立地表示H或C1-6的烷基，或者R¹和R²相互键合形成C5-8的脂肪环；

R³表示C1-6的卤代烷基；

R⁴表示H、卤素、C1-6的烷基或C1-6的烷氧基

本发明还提供了一种噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)在第一有机溶剂和第一碱存在下，使式(2)所示结构的化合物和CS₂进行第一环化反应，得到式(3)所示结构的化合物；

2)在第二有机溶剂和第二碱存在下，使式(4)所示结构的化合物、丙二腈和硫进行第二环化反应，得到式(5)所示结构的化合物；

3)在第三有机溶剂的存在下，使式(5)所示结构的化合物、R³COOH和三卤氧磷进行环化卤代反应，得到式(6)所示结构的化合物；

4)在第四有机溶剂的存在下，使式(3)所示结构的化合物与式(6)所示结构的化合物进行取代反应，得到式(1)所示结构的化合物；

其中，R¹和R²各自独立地表示H或C1-6的烷基，或者R¹和R²相互键合形成C5-8的脂肪环；R³表示C1-6的卤代烷基；R⁴表示H、卤素、C1-6的烷基或C1-6的烷氧基；X表示卤素。

本发明还提供了上述噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物在制备抗癌药物中的应用。

通过上述技术方案，本发明提供的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物具有良好的体外抑制肿瘤细胞增殖活性，对人肝癌细胞株HepG2、人乳腺癌细胞系MCF-7、人口腔上皮癌细胞株KB均具有明显的抑制作用，可用作抗肿瘤药物的活性成分。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明提供了一种噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物，该噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物为式(1)所示的化合物：