[发明专利]一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药领域，公开了一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种凡德他尼的晶体化合物及其制备方法。本发明提供的凡德他尼晶体化合物不同于现有技术，该化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明的凡德他尼化合物具有稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水等优点，非常适合临床应用。本发明还公开了该化合物的制备方法，该制备方法操作简单，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药领域，公开了一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种凡德他尼的晶体化合物及其制备方法。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌(medullary thyroid cancer)治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或r移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C₂₂H₂₄BrFN₄O₂，分子量为475.36。化学结构式如下：

本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。

目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：

专利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。

专利CN200680036468.X(化学方法)公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该发明方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。

我们经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，提供了一种新的不同于现有技术的凡德他尼晶体化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗癌药物的晶体化合物，该化合物具有稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水等优点，非常适合临床应用。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：