[发明专利]一种扎莱普隆及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体而言，本发明提供了一种N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(扎莱普隆)及其中间体的制备方法。

背景技术

失眠是临床上最常见的症状，发病率高。美国的调查结果表明，在过去20年中，失眠症患病率约为30％-35％，在失眠患者中10％-15％相当严重。目前临床上应用最多的镇静催眠药为苯二氮类(BZS)。但是由于BZS药物的耐药性、依赖性及成瘾性等副作用，促使人们开始对非BZS类药物进行研究。扎莱普隆，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药，1999年3月首次上市，扎莱普隆选择性作用于BZ1(ω1)受体，具有半衰期短，疗效好，副作用少的特点。其结构式I为：

已有的制备方法中化合物II：是制备扎莱普隆的关键中间体，但现有技术报道的路线多数，成本高，难以大量生产，且反应产物需要精制，存在总收率较低、分离纯化困难等缺点，因而不利于工业化生产。

因此，本领域迫切需要开发一种工艺简单，收率及纯度高的制备扎莱普隆中间体式II化合物的新工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，收率及纯度高的制备扎莱普隆中间体式II化合物的制备路线，并进一步提供制备扎莱普隆的新制备方法。

本发明提供一种式II化合物的制备方法，

包括在催化剂的存在下，将式III化合物与乙基化试剂反应，制得式II化合物；

所述步骤中，乙基化试剂包括溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯或其组合。

所述步骤中，反应条件优选使用负载型KOH/活性炭催化剂进行反应。

所述步骤中，催化剂的制备方法为：将入活性组分的前驱体KOH用超纯水配制为0.1-2M浓度的溶液，然后加入至活性炭载体中，搅拌均匀，放真空干燥器中，于100℃下干燥约5小时后，再于150℃下焙烧5小时。所述催化剂的KOH负载量为15％。使用化学吸附仪，在60mL/min的氦气条件下，通过CO₂-TPD法对催化剂的碱中心强度和数量进行表征，记录CO₂的脱附值。

所述步骤中包括：在反应釜中加入上述催化剂以及式III化合物和乙基化试剂的DMF和丙酮的混合溶液，在50-75℃条件下反应制备得到式II化合物，反应时间为1-3小时，其中DMF和丙酮可以任意比例混合，乙基化试剂与式III化合物的物质的量的比例约为5-10∶1，催化剂使用质量约为式III化合物的1/10。

反应结束后，离心滤去催化剂，剩余组分用二氯甲烷进行萃取，有机相用水洗涤，干燥后，蒸去溶剂后得到式II化合物产品。

发明人惊奇地发现，使用本发明的便宜易得的催化剂后，不仅路线简单，而且收率和纯度比现有技术报道的大幅提升。本发明的收率最高达到了96％，而纯度高达99.79％。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

(1)负载型KOH/活性炭催化剂的合成

将活性组分的前驱体KOH用超纯水配制为0.1-2M浓度的溶液，然后加入活性炭载体，搅拌均匀，放真空干燥器中，于100℃下干燥约5小时后，再于150℃下焙烧5小时。所述催化剂的KOH负载量为15％。

(2)式II化合物的合成

在1.5L的反应釜中加入10g的步骤1的催化剂，将236mL的碳酸二乙酯溶于500mL的DMF和丙酮的混合溶液中，再加入式III化合物100g至混合溶液，搅拌下以3℃/min的速度升温至60℃，并继续搅拌条件下反应3小时，反应后冷却至室温，离心滤去催化剂，剩余物使用500mL的二氯甲烷萃取二至三次，合并有机层用水洗涤，干燥并减压蒸去溶剂制备得到固体形式的式II化合物(收率为96％)，HPLC检测纯度为99.79％。熔点为112-113℃。

实施例2