[发明专利]一种贝曲西班中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备贝曲西班中间体的方法，以5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸和2‑氨基‑5‑氯吡啶为起始原料制得N‑(5‑氯‑2‑吡啶基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酰胺，该方法中选用EDC和NHS联合应用对5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸进行活化，在与2‑氨基‑5‑氯吡啶反应得中间体；该制备方法弃用三氯氧磷、草酰氯和吡啶等对人体和环境的危害比较大试剂。反应条件、产品质量、产品的成本等方面都取得了改进效果，特别是操作简单，污染小，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班中间体的制备方法。

背景技术

马来酸贝曲西班(CAS:936539-80-9)，化学名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-(甲氧基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺(2Z)-马来酸(1：1)，结构式为(Ⅰ)：

贝曲西班是一种新型选择性可口服的Xa因子抑制剂，由美国博尔托拉(PortolaPharmaceuticals)公司开发的一种新型抗凝药物，能快速吸收，3～4小时达血药浓度峰值，在抗凝治疗中有着广阔的应用前景。

其中，贝曲西班一重要中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再合成贝曲西班过程中起到重要作用，并且在多篇文献中有所报道。

专利文献CN1391555A最早公开了如下制备方法：

如上所示，该工艺是以2-氨基-5-氯吡啶(VII)和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(VI)为原料在三氯氧磷和吡啶条件下经酰胺化反应得到化合物V；使用三氯氧磷和吡啶二者对人的身体和环境危害极大。

赵华，等，贝曲西班的合成工艺，中国新药杂志2014年第23卷第24期:2902-2904报道了如下合成路线：

如上所示，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶为起始原料制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(化合物3)，在该步反应中，使用了草酰氯，但是草酰氯不仅对空气敏感，遇到潮气会发生分解放出氯化氢，具有高毒性和腐蚀性，更不利于工业化生产。该文也试图选用多种缩合剂进行反应，但是，经试验结果都不理想。

在工业化生产中发现，无论使用三氯氧磷还是使用草酰氯，对人体和环境的危害比较大。操作要求较严格，工业化生产不易控制，缩合率低，杂质大。特别是对设备腐蚀性大，生产成本高等问题。寻求新的缩合剂来制备中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，是工业化生产中急需解决的问题。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明目的在于公开一种贝曲西班中间体的制备方法。

本发明人员，在制备中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺时，选用三氯氧磷或草酰氯对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化羧基成酰氯，再与2-氨基-5-氯吡啶反应，操作较严格，对个人和环境危害大；于是，又寻找新的缩合剂进行反应。初步试验了CDI、EDC、HATU、HBTU、DM等，效果不理想，产物较少，杂质较多。本发明通过选用EDC和NHS联合应用对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-5-氯吡啶进行酰胺化反应，取得了很好的效果。本发明人员并进一步对各物料的用量进行了研究。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：