[发明专利]一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法。该制剂主要由德拉沙星葡甲胺、葡甲胺、无水乙醇、15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂组成。本发明中使用的乙醇在冻干过程中除去，其中15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯用量较小，安全性高，扩大了注射用德拉沙星葡甲胺由于磺丁基醚‑β‑环糊精潜在的安全性问题在临床中的使用范围；同时该产品呈疏松块状物，加水后迅速溶解，复溶性好，长期保存质量稳定。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法。

背景技术

德拉沙星(英文名：delafloxacin)是由Rib-X制药公司研制开发的新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，针对150例cSSSIs住院患者进行的双盲II期临床研究结果显示：每12小时静脉注射本品300mg、450mg，连用5-14天，对cSSSIs患者的治愈率分别达97.2％和92.5％，替加环素(tigecycine)组为91.2％。本品对耐喹诺酮类药物MRSA菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星的32倍(本品的MIC90≤0.5ug/mL，上述其他药物MIC90均大于16ug/mL)；而对MRSA的抗菌活性是达托霉素的2倍。

中国专利公布号CN 103705942 A和公布号CN 104958296 A公布了注射用德拉沙星葡甲胺的抗微生物组合物，其均利用磺丁基醚-β-环糊精的包合技术提高了德拉沙星在水溶液中的溶解度，目前对于辅料环糊精的安全性资料较少，该类辅料有一定的溶血性和致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。国家药品审评中心规定，对于拟用于危重疾病、且临床治疗周期较短的药物，没有其它手段替代时，可考虑使用该辅料。

因此，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，同时不添加环糊精等安全性无法保证的辅料，这样可以加大注射用德拉沙星葡甲胺的应用范围，同时发明者在实际试验中发现，当注射用德拉沙星葡甲胺用0.9％的氯化钠溶液稀释后其有关物质发生明显的变化，给医护人员临床的配制带来麻烦，给患者的使用带来安全隐患。

发明内容

针对上述出现的问题，本发明提供了一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂：主要由活性成分德拉沙星葡甲胺、葡甲胺、无水乙醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、pH调节剂和注射用水组成，其中无水乙醇冻干过程中除去。

所述的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和乙醇的体积比为1:3～1:4，优选为1:3.5；

所述的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和乙醇的混合溶液体积占总体积的浓度范围为10％～16％，优选为12％-14％；

所述的德拉沙星葡甲胺(以德拉沙星计)和葡甲胺的质量比为1:0.1～1:0.5，优选为1:0.25。

本发明进一步提供了上述注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量的无水乙醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，加入适量注射用水中，搅拌溶液呈无色澄明液体，加入处方量德拉沙星葡甲胺、葡甲胺，搅拌至完全溶解，用调节剂调节pH值至6.0～7.0，定容，搅拌均匀；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

所述的德拉沙星葡甲胺(以德拉沙星计)浓度为10～40mg/ml，优选为25mg/ml；

所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸或柠檬酸中的一种或几种的混合溶液，优选为盐酸；所述的pH为6.5。

本发明还提供了一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的冷冻干燥方法。

所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-35～-45℃之间，时间约2～4小时；优选预冻温度优选为-40℃，预冻时间优选为3小时；