[发明专利]他喷他多手性中间体的制备方法

说明书

本发明涉及他喷他多手性中间体(S)‑4‑(3‑甲氧基苯基)‑3‑甲基‑4羰基丁酸的制备方法，包括下述步骤：(1)以混旋4‑(3‑甲氧基苯基)‑3‑甲基‑4‑羰基丁酸为底物，在酮基还原酶作用下，添加葡萄糖、葡萄糖脱氢酶和辅酶，反应得到4‑羟基‑4‑(3‑甲氧基苯基)‑3‑甲基丁酸；(2)加入碱性高锰酸钾，反应得到(S)‑4‑(3‑甲氧基苯基)‑3‑甲基‑4‑羰基丁酸。本发明采用了生物催化法，具有反应条件温和，安全无公害，成本低、产物立体选择性高等优点。

技术领域

本发明涉及生物化工技术领域，主要涉及药物制备领域，具体涉及他喷他多手性中间体(S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-羰基丁酸的制备方法。

背景技术

他喷他多(Tapentadol)是由美国强生制药(JohnsonJohnson.)和德国Gruenenthal GmbH公司联合研制的新型口服止痛药，其速释片剂于2008年11月经美国FDA批准上市(商品名：NUCNTA)，用于缓解中度及重度急性疼痛。其缓释片剂于2012年8月经美国FDA批准上市(商品名：NUCYNTA ER)，用于治疗成人糖尿病周围神经病变(DPN)引起的相关的神经性疼痛。他喷他多属阿片类药物，该制剂耐冲击挤压，可防止(作为毒品)滥用。他喷他多是一种新型双重作用方式的中枢性镇痛药，他喷他多通过两种互补的作用机制实现更加强效的镇痛效用，它既是阿片受体激动药，又是去甲肾上腺素重吸收抑制药，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，但他喷他多比其它阿片类镇痛药如吗啡、曲马多等，更不易产生镇痛耐受性和依赖性,，不良反应(如恶心、呕吐等)较轻，副作用小。因此，该药具有广阔的市场前景。目前他喷他多药物的合成工艺路线存在许多可改进的地方。由于他喷他多药物含有2个手性碳原子，因此其合成采用传统化学方法很难完成。

专利CN102936205A提供了一种他喷他多的化学合成方法，以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，经过还原和卤代反应后，得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后在过渡金属的催化下，与金属试剂发生偶联反应，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后经过去甲基化和拆分，得到他喷他多。此方法合成路线长，废弃物多，很难实现规模化生产。

专利CN104803861A提供了通过手性化学催化合成他喷他多的方法。该发明通过反应直接得到所要的手性异构体，避免了因手性拆分而产生的大量废弃物和环保问题，整个路线短，原料利用率较，但由于使用重金属络合物为手性催化剂，价格昂贵，合成成本偏高，限制了其工业化应用。

专利CN103787898A提供了一种以间位取代肉桂酸为起始原料利用手性辅基(手性伪麻黄素)一锅法形成两个手性中心的合成他喷他多的方法。但其路线由于使用的是手性辅基，在催化反应中立体选择性还不够高，同时存在手性辅基回收再利用问题。

发明内容

本发明解决的技术问题是：现有合成他喷他多的方法都是化学催化或手性辅基合成法，污染严重，反应条件苛刻，产物立体选择性差。目前还没有利用酶法来实现他喷他多关键手性中间体(S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-羰基丁酸的方法。

本发明的目的是：用反应条件温和、安全环保、立体选择性高的生物催化法替代原有的反应条件苛刻、污染严重、立体选择性低的化学合成。

为解决上述技术问题，本发明选择采用酮基还原酶和葡萄糖脱氢酶生物催化合成他喷他多关键手性中间体(S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-羰基丁酸，具有操作简单、反应条件温和、立体选择性高和绿色环保等优势，本技术涉及生物催化和绿色化学范畴，属于生物化工技术领域。本发明采用了生物催化法，反应条件温和，安全无公害，立体选择性强，转化率90％，产物ee值98％以上。

具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：

一种他喷他多手性中间体(S)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-羰基丁酸的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：