[发明专利]一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种制备2‑(哌嗪‑1‑基)‑8‑氟色胺酮(Ⅰ)的新方法。该方法以5‑氨基靛红酸酐(Ⅱ)和5‑氟靛红(Ⅲ)为原料，通过开关环和胺化简短两步合成目标产物(Ⅰ)。该方法具有实验操作简单，环境友好，收率高效果好等优点，因此适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种用于制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的新方法。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一种催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。该酶已经被证实与肿瘤、阿尔茨海默病、自身免疫疾病等发病机制密切关联，因此IDO抑制剂的研究具有较好的研究背景。

色胺酮(Tryptanthrine)为吲哚喹唑啉类生物碱，具有广泛的药理活性和生物活性。在生物活性方面，色胺酮具有抗菌、抗炎症、预防癌症、抗肿瘤、抗疟和抗寄生虫等作用，它还是一种新型的芳香化合物受体的拮抗剂。药理作用方面，色胺酮因其广泛以及低的细胞毒性，在药用资源中非常难得，研究与开发新药具有广泛的借鉴意义。

根据已经发表的专利CN103570726，该反应是通过氧化5-溴靛红，环合，取代，脱保护共四个步骤合成目标化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮，具体的合成路线如下：

该反应总体收率较低，并且第三步和第四步是通过柱层析获得的，并采用重金属钯作催化剂，危害环境安全，作为正在研发的新药进行大规模工艺制备，显然是行不通的。

因此，需要重新设计新的合成路线，为该化合物提供新的研发思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种条件温和，反应简单，环境友好，适合大规模生产2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法。

本发明的第一方面，提供了一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，其特征在于，包括步骤：

式中，X＝Br，Cl；

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(I)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行；优选地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，丙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)的反应温度为50～120℃，优选70～110℃。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比为1:0.5-2，优选1:0.8-1.2。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(III)化合物和碱催化剂的摩尔比为1:0.5-2，优选1:0.8-1.2。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应在选自下组的催化剂中进行：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合；优选碳酸钠，碳酸钾，或其组合。