[发明专利]一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法

权利要求书

1.一种含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，所述组合物根据中国药典2015年版四部通则0514分子排阻色谱法检测，头孢地尼聚合物含量低于0.17%，有关杂质含量低于0.5%，其特征在于，按照以下步骤制备：

（1）将原料头孢地尼加入5-40 倍质量的纯化水，加入无机碱或有机碱，搅拌溶解，得头孢地尼碱性溶液，再用无机酸调pH 至5.2-5.6；

（2）向步骤（1）所得溶液加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（3）向步骤（2）所得澄清溶液加入树脂，0-30℃，搅拌0.5-6 小时，过滤，收集滤液；

（4）在25℃- 50℃下，向步骤（3）的滤液滴加无机酸溶液，析出头孢地尼晶体后，养晶5-90 分钟，继续滴加无机酸溶液，搅拌，过滤，得到高纯度、低聚合物的头孢地尼。

2.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢钾、磷酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺，且步骤（1）所述无机碱或有机碱的用量为头孢地尼的1.2-2.5倍摩尔量。

3.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠，所述无机碱或有机碱的用量为头孢地尼的1.8-2.0倍摩尔量。

4.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸或磷酸。

5.如权利要求4所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述无机酸为稀硫酸。

6.如权利要求1 所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述活性炭的用量为头孢地尼质量的0.2%-2%。

7.如权利要求6所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述活性炭的用量为头孢地尼质量的1%。

8.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）向澄清溶液加入用量为头孢地尼质量的1-10 倍量的XAD16N、XAD18、XAD1600N、XAD1180N、HP20 或HP20SS树脂，所述树脂为预处理后含水的树脂，在0-10℃下搅拌1-4 小时，过滤，收集滤液。

9.如权利要求8所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述树脂为4-6 倍头孢地尼质量的HP20 树脂。

10.如权利要求8所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，搅拌时间为3 小时。

11.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，步骤（4）在30-33℃下，先向滤液滴加无机酸溶液调节pH 至3.0-4.5，析出头孢地尼晶体后，养晶5-90 分钟，再滴加无机酸溶液调pH到2.0-3.2，继续搅拌5-90 分钟，过滤，得到高纯度、低聚合物的头孢地尼。

12.如权利要求11所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，先向滤液滴加无机酸溶液调节pH 至3.7-4.0，养晶时间15-20 分钟，再滴加无机酸溶液调pH 到2.5-2.8，继续搅拌15-30 分钟，过滤，得到高纯度、低聚合物的头孢地尼。

13.如权利要求1所述的含高纯度头孢地尼的组合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：在室温下，将头孢地尼加入8 倍质量的纯化水，再加入头孢地尼1.8-2.0 倍摩尔量的碳酸氢钠搅拌溶解，用稀硫酸调节pH 至5.2-5.6，加入1.0%质量比的活性炭脱色，过滤得到澄清溶液，在0-10℃下，向该溶液加入头孢地尼4 倍质量的含水HP20 树脂，搅拌3 小时，过滤，滤液升温至30-33℃，滴加稀硫酸调节pH 至3.2-4.5，养晶15-20 分钟，再滴加稀硫酸调节pH 至2.5-2.8，搅拌15-30分钟，过滤得到高纯度、低聚合物的头孢地尼。