[发明专利]一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法

说明书

本发明公开了一种含高纯度头孢地尼的组合物及其制备方法，所述组合物含头孢地尼聚合物低于0.20％，所述制备方法以现有技术制备的头孢地尼为起始原料，经过溶解、活性炭脱色、树脂纯化和酸化析晶步骤得到本发明的含高纯度头孢地尼的组合物。本发明的组合物中，致敏性的头孢地尼聚合物含量低，极大降低患者过敏反应的风险，且制备工艺操作简便，技术稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法。

背景技术

头孢地尼(Cefdinir(JAN)、cefdinir(INN))，中文化学名为：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量：395.42，结构式如下所示：

CAS：91832-40-5

头孢地尼是由日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代口服头孢菌素类药物，具有广谱的抗菌活性，是优良的口服头孢菌素类药物品种。

头孢类抗生素是临床最常用的抗菌药物之一,其临床应用中倍受关注的问题是过敏反应。文献报道,头孢过敏反应50％的患者，过敏反应在数秒至5min内出现。最为严重的过敏反应是过敏性休克，抢救不及时会危及患者生命。任何剂量和任何类型的头孢类抗生素制剂均可发生过敏反应。寻找过敏原是有效控制该类药物过敏反应的前提。研究证明,高分子杂质是头孢类抗生素的重要的过敏原之一。高分子杂质按其来源分为外源性和内源性两类。目前外源性高分子杂质已能有效控制,内源性杂质为高分子聚合物。已证实多种头孢及其他青霉素等单体分子能聚合形成高分子聚合物,而这些药物的过敏反应发生率与高分子聚合物的聚合度和含量成正相关。因此对抗生素中高分子聚合物进行严格控制，可以保证临床用药的安全有效。美国药典(USP)23版曾对头孢他啶(ceftazidime)中的高聚物进行控制，一些国外生产企业对其产品中的高分子杂质也有内控标准，如意大利Scherins药厂对其产品头孢布烯(ceftibuten)中相关物质的控制；近年来对一些进口的β-内酰胺类抗生素如青霉素V钾等，进口检验质量标准中也含有高分子聚合物检测。中国药典2015年版中对30多个品种中高分子杂质有明确的控制指标。

目前头孢地尼在临床上使用广泛，但是市场上的头孢地尼存在有关物质高，聚合物高等特点，而有关物质、聚合物是影响产品质量以及临床安全性的一个重要因素。因此开发一种含有关物质低、聚合物低的头孢地尼的药物组合物及其工艺是非常有价值的。

发明内容

头孢类药物的过敏反应发生率与高分子聚合物的含量成正相关。本发明的发明人采用2015版药典聚合物检测方法对市场上销售的头孢地尼原料和制剂进行检测，发现均存在聚合物较高的情况。其中，国内生产的头孢地尼，其聚合物含量为0.53％-0.78％；日本原研厂家生产的头孢地尼，其聚合物含量为0.26％-0.32％。原研厂家生产的头孢地尼的聚合物含量大约比国内产品减少一半，但是出于患者安全的考虑，市场上仍然需要聚合物含量更低的头孢地尼产品。

因此本发明的一个目的在于提供一种含高纯度头孢地尼的组合物，该组合物中聚合物含量较低。

另一方面，虽然日本原研厂家在市场上提供聚合物含量为0.26％-0.32％的头孢地尼产品，但是并未在现有技术中公开其制备方法，使得国内缺乏生产聚合物含量低的头孢地尼的关键技术。即，按照现有技术公开的方法制备头孢地尼，其聚合物甚至难以达到原研厂家含量为0.26％-0.32％的水平。而当杂质含量已经处于千分之一水平时，每降低一个千分点都更为困难。

因此，本发明的另一个目的在于提供含头孢地尼纯度高、聚合物含量低的组合物的制备方法。