[发明专利]一种含萘普替尼或其盐的药物组合物及其杂质控制方法

说明书

本发明提供了一种含萘普替尼的药物组合物，所述组合物含有萘普替尼或其药学上可接受的盐，以及低配伍性风险的赋形剂。进一步地，本发明的所述药物组合物还可含有作为稳定剂的药学上可接受的有机酸或无机酸，所述药物组合物在长期及加速稳定性考察中杂质A的含量保持不明显增长。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物。

背景技术

(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，具有如式(II)所示的结构，是一种新开发的针对EGFR突变的非小细胞肺癌及EGFR突变与Her2高度表达的非小细胞肺癌的替尼类药物，被命名为萘普替尼。萘普替尼及其可接受的盐例如二马来酸盐、二甲苯磺酸盐、盐酸盐的显著特点是极易产生某种特定的杂质A，经鉴定该杂质分子可能具有如式(I)所示的结构：

以主成分自身对照，杂质A的相对保留时间约为0.50～0.52。更为特殊的是，对萘普替尼及其盐型和晶型进行研究后，获得一种晶型稳定的盐型活性成分，该活性成分单独存在时，性质比较稳定，在多种因素的影响下以及40℃加速6个月后，该活性成分中的杂质含量变化不明显。而当该活性成分与赋形剂配伍时，其稳定性下降，其中，杂质A是最容易产生通常也是其最大的杂质来源。

为了防止杂质A的含量过度增长，本发明人通过广泛地研究活性成分萘普替尼或其盐，与赋形剂的配伍，最后找到了一组具有低配伍性风险的组合物形式。在严格控制贮藏温度的条件下，所述组合物产生的杂质A的含量可控制在相关的技术指导原则规定的限度内。由于较低的贮藏温度给实际使用、运输以及贮藏增加了额外的成本和管理措施，为了实现可在比较宽松的条件下贮藏和运输含有萘普替尼的制剂，本申请的发明人进一步地研究了杂质A产生的途径，发现在上述具有低配伍性风险的组合物的基础上，加入酸可抑制杂质A的产生，从而更好地控制了组合物中杂质A的含量。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有萘普替尼的药物组合物，所述药物组合物中含有萘普替尼或其药学上可接受的盐，以及选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮、胶态二氧化硅和山嵛酸甘油酯的一种或多种赋形剂。

本发明药物组合物中所述萘普替尼为活性游离碱，其可接受的盐是指游离碱接受酸根形成的各种盐，此类酸根包括但不限于盐酸、甲苯磺酸、二马来酸、醋酸、丁二酸、磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。本发明优选二甲苯磺酸盐，尤其是二甲苯磺酸盐的水合物，其中最优选的是含1.0-1.5分子结晶水的二甲苯磺酸盐。

本发明的药物组合物中，萘普替尼或其药学上可接受的盐的含量优选0.05％-12％(重量)，更优选0.1％-7％(重量)。

在一个优选的实施方式中，本发明含有萘普替尼的药物组合物，包含以重量计的下述组分：

进一步地，所述组合物还可含有作为稳定剂的药学上可接受的有机酸或无机酸，所述药物组合物在长期及加速稳定性考察中杂质A的含量保持不明显增长，所述杂质A具有式(I)所示结构：

在优选的实施方式中，本发明含有萘普替尼的药物组合物，包含以重量计的下述组分：

其中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、微晶纤维素乳糖复合物中的一种或几种；所述崩解剂选自交联聚维酮XL或XL-10型；所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯；所述助流剂选自胶态二氧化硅；所述稳定剂选自苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、依地酸和乳酸。

本发明的药物组合物中更优选的稳定剂为枸橼酸、酒石酸和苹果酸。