[发明专利]嘧啶并1;2;4–三氮唑类的LSD1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了嘧啶并1,2,4–三氮唑类的LSD1抑制剂、其制备方法及应用。本发明将嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物与LSD1化合物结合制备系列具有抗肿瘤活性化合物。合成方法可行，收率高。该类化合物的结构通式为：R为氨基、羟乙基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、对氟苯胺基、对甲基苯胺基、苯胺基等。将该类化合物应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1）为靶标的抗肿瘤药物中，有较好的活性，为针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟了新途径。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类嘧啶并1,2,4–三氮唑结构单元的化合物、制备方法及其在制备以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(以下简称LSD1)为靶标的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是严重威胁着人类疾病，尽管已上市的抗肿瘤药物很多，但这些药物中依然存在一些不足，比如产生较大毒副作用、靶向性弱以及容易产生耐药性等。靶向药物不仅效果好而且副作用比常规的治疗方法小得多，因此，其研发越来越受到重视。

共价修饰在表观遗传中非常重要，组蛋白共价修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等，目前对组蛋白修饰机制中的乙酰化与甲基化研究比较多。组蛋白甲基化在2004年之前被认为永久不可逆的，LSD1是被首次发现可逆催化去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基化，进而调节组蛋白与其他蛋白的相互作用。

LSD1在肿瘤细胞中表达量明显高于正常细胞，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、眼癌等。实验证明，一方面可以通过RNAi技术在细胞水平降低LSD1表达量；另一方面，利用小分子抑制剂在细胞水平降低LSD1的活化能抑制细胞增殖；同时诱导一些细胞分化相关基因的表达。LSD1抑制剂作为表观遗传学用于阐述生物学功能的研究工具，因此，其可以作为用于肿瘤预防和治疗的表观遗传学药物，已引起科学界的研究热潮。

另外，已有报道证实，嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物有广泛的生物活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及抗菌等。但是将嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物与LSD1相联系起到抗肿瘤作用的报道很少，所以该方向具有非常重要的研究价值。

发明内容

本发明的目的一方面在于提供该类化合物的制备方法，及其在LSD1抑制剂和抗肿瘤药物中的应用；另一方面是提供嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。

本发明所涉及的结构通式为：

R为下列基团：

此类嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备路线如下：

(1)化合物3的制备方法：

丙酮中，将2-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑(1)在碱性条件下与苄氯(2a)或2-氯甲基苯并咪唑(2b)反应，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，所得产物经抽滤，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物3a或3b。所用的碱为三乙胺或碳酸钾、碳酸钠中的一种，反应温度60-70℃。

(2)化合物4的制备方法：

冰醋酸中，将化合物3加入反应瓶中，随后缓慢滴加乙酰乙酸乙酯，反应温度110-120℃。薄层色谱监测反应体系，待反应完全，将体系倒入冰水中，清洗，干燥，得到化合物4a或4b。

(3)化合物5的制备方法：

将化合物4加入至反应瓶中，缓慢滴加三氯氧磷，反应温度80-90℃。薄层色谱监测反应体系，待反应完全，将反应体系缓慢滴加入冰水中，经清洗，萃取，干燥，抽滤，得化合物5a或5b。