[发明专利]手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途

权利要求书

1.一种式22所示的化合物，

R选自被卤素、C1-C3烷基、C2-C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1-2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或含1-2个硫原子的5-6元环烷基。

2.根据权利要求1所述的式22所示的化合物，其特征在于：R为

3.根据权利要求1所述的式22所示的化合物，其特征在于：R为

4.权利要求1-3中任一项所示的式22所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：化合物20b与还原剂发生2,3-环氧开环反应，生成式22所示的化合物；

其中，

R的定义同相对应的权利要求；

所述还原剂选自卤化物还原剂或氢化物还原剂；

所述氢化物还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述卤化物还原剂选自碘化钠、碘化钾、碘化锂或四丁基碘化铵，

其中，所述化合物20b由如下步骤制备：

(a)内酯12与金属盐13发生亲核加成反应，生成化合物14；

(b)化合物14与含有氢化硅结构的还原剂发生立体选择性还原反应，生成化合物15；

(c)化合物15发生2-O脱保护反应，生成化合物16；

(d)化合物16与酰化剂发生酰化反应，生成化合物17；

(e)化合物17发生3,4-O脱保护反应，脱除PG²保护基，生成化合物18；

(f)化合物18发生环氧化反应，生成化合物19；

(g)化合物19发生氧化反应，生成化合物20b；

其中，

R的定义同相对应的权利要求；

M为Mg或Li；

PG¹选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基或苄基；

PG²选自苄叉基、对甲基苄叉基或丙叉基；

LG选自对甲基苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、咪唑磺酰基或三氟甲磺酰基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为卤化物还原剂，所述2,3-环氧开环反应在反应促进剂存在下进行，所述反应促进剂选自醋酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸、醋酸钠、甲酸钠、丙酸钠、或三氟乙酸钠。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述2,3-环氧开环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。

7.权利要求3所述的式22所示化合物在用于制备化合物1中的用途，包括如下步骤：

(1a)式22所示化合物与X-H和Y-H发生缩合反应，生成化合物23a；或

(1b)式22所示化合物与发生缩合反应，生成化合物23b；

其中，

X、Y各自独立地选自乙硫基、甲硫基、乙氧基或甲氧基；

A、B各自独立地为硫或氧；

n为1、2或3；

(2a)化合物23a发生氧化反应，生成化合物24a；或

(2b)化合物23b发生氧化反应，生成化合物24b；或

(2c)化合物23a与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26a；或

(2d)化合物23b与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26b；

(3a)化合物24a与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25a；或

(3b)化合物24b与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25b；或

(3c)化合物24b与还原剂及R¹ONH₂或其盐发生还原胺化反应，生成化合物25c；或

(3d)化合物24a与单保护胺PG³NH₂或双保护胺PG³NHPG³发生还原胺化反应，生成化合物28a1或28a2；或

(3e)化合物24b与单保护胺PG³NH₂或双保护胺PG³NHPG³发生还原胺化反应，生成化合物28b1或28b2；

其中，

R¹为THP-、TBS-、甲基或氢；

PG³选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、三氯乙酰基或邻硝基苯磺酰基；

(4)化合物25c发生还原反应，生成化合物25b；

(5a)化合物26a与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27a；或

(5b)化合物26b与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27b；

(6a)化合物27a发生还原反应，生成化合物25a；或

(6b)化合物27b发生还原反应，生成化合物25b；

(7a)化合物25a与酰化剂PG³Cl或PG³OPG³发生酰化反应，生成化合物28a1或28a2；或

(7b)化合物25b与酰化剂PG³Cl或PG³OPG³发生酰化反应，生成化合物28b1或28b2；

(8a)化合物28a1或28a2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b；或

(8b)化合物28b1或28b2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b；

(9)化合物29a或29b发生还原胺化反应，分别生成化合物30a或30b；

(10)化合物30a或30b发生氢化反应、或者亲核脱保护反应、或者碱性脱保护反应，或者还原脱保护反应，生成化合物1。