[发明专利]手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途

说明书

本发明公开了一种式22所示的化合物，其中，R选自被卤素、C1‑C3烷基、C2‑C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1‑2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1‑C3烷硫基取代的C1‑C3烷基或含1‑2个硫原子的5‑6元环烷基。本发明还公开了其制备方法及用途。其可实现多种新型四氢吡喃手性衍生物的合成，不涉及贵金属催化剂等原料，降低成本。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及四氢吡喃手性衍生物、其合成方法及其中间体。

技术背景

四氢吡喃手性衍生物常具有多种生物活性，例如化合物1是一种DPPIV抑制剂，可用于糖尿病治疗。发展四氢吡喃手性衍生物的新合成方法，例如化合物1，对相关的生物研究和药物开发具有较高价值。

已有多篇文献【1)Arroyo,I.；Krueger,D.；Chen,P.；Moment,A.；Biftu,T.；Sheen,F.；Zhang,Y.WO2013003249A1.2)Biftu,T.；Chen,P.；Cox,J.M.；Weber,A.E.US20100120863A1.3)Biftu,T.；Sinha-Roy,R.；Chen,P.；Qian,X.；Feng,D.；Kuethe,J.T.；Scapin,G.；Gao,Y.D.；Yan,Y.；Krueger,D.；Bak,A.；Eiermann,G.；He,J.；Cox,J.；Hicks,J.；Lyons,K.；He,H.；Salituro,G.；Tong,S.；Patel,S.；Doss,G.；Petrov,A.；Wu,J.；Xu,S.S.；Sewall,C.；Zhang,X.；Zhang,B.；Thornberry,N.A.；Weber,A.E.J.Med.Chem.2014,57,3205-3212.4)Zacuto,M.J.；Dunn,R.F.；Moment,A.J.；Janey,J.M.；Lieberman,D.；Sheen,F.；Bremeyer,N.；Scott,J.；Kuethe,J.T.；Tan,L.；Chen,Q.WO2013003250A1.】描述了化合物1的合成方法。其中一种代表性的方法是由亚胺2和炔丙醇衍生物3出发，经钌催化的不对称还原得中间体6，再经钌或铑催化的环合反应等得到中间体7，最后通过羟基化和氧化反应得羰基化合物9，再由羰基化合物9和杂环衍生物10出发，经还原胺化得中间体11，最后脱Boc得到化合物1。反应路线如下：

该方法使用多种贵金属催化剂以及昂贵的手性配体，存在路线改进的空间。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可合成新型四氢吡喃手性衍生物的路线，也可用于制备化合物1。

本发明通过以下技术方案实现：