[发明专利]一种氮氧化物C2‑位羟基化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是涉及以氮氧化物为原料，与活化试剂PyBrOP及乙酸钠和水反应合成2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物的有机合成方法，尤其是一种氮氧化物C2-位羟基化的方法。

技术背景

2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物的重要结构单元，也是许多药物，例如Perampanel,Pirfenidone,Tipifarnib等的重要中间体。此外，它们结构中的羟基可以很容易地转化为相应的卤素，烷氧基及氨基。因此，开发2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物合成的方法受到许多化学家的关注。

1983，Harjit等曾提出将异喹啉与PCl₅(或PCl₅及二甲苯)在240～260℃下反应25h生成1-氯异喹啉，后经6h水解生成1-羟基异喹啉产物。该反应条件较为苛刻,反应时间长,收率不高(为55％)。1992年,Alan等在研究氮杂环化合物的高温水相反应时发现,将异喹啉在350℃下反应3d可生成少量(最高约为2.5％)1-羟基异喹啉。该反应虽为绿色反应,但反应时间长且收率极低。

目前，最为广泛的合成该类化合物的方法是以相应氮氧化物为底物，醋酸酐为溶剂，在回流条件下反应得到。然而，该反应位置选择性很差，经常得到2位及4位取代的混合物，此外反应温度很高(约140度)，生成很多杂质，反应产率低，且后处理中较难把醋酸酐分离彻底。

寻找适宜的活化试剂与氮氧化物反应得到目标产物成为解决该技术问题的关键。虽然已经报道过一些合成方法，采用如对甲苯磺酰氯，苯甲酰氯等为活化试剂，但是均存在活化试剂与反应混合物中水反应的问题，普遍适用性较差，产率较低，条件苛刻，所以给开发2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物的合成方法留下广阔空间。

发明内容

本发明的目的是提供一种氮氧化物C2-位羟基化的方法，尤其是一种氮氧化物C2-位羟基化的方法，尤其是一类2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物的合成方法，本方法是以氮氧化物为底物，1,2-二氯乙烷为溶剂，在60～85度下，与活化试剂PyBrOP、乙酸钠及水反应生成2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物。本方法具有操作简便，条件温和，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一类2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：合成路线如下：

其中，R₁为在喹啉环3,4,5,6,7,8位取代的卤素，烷基，烷氧基，羧基，酰基，氰基，硝基或者芳基。R₂为在异喹啉环3,4,5,6,7,8位取代的卤素，烷基，烷氧基，羧基，酰基，氰基，硝基或者芳基。R₃为2位或3位取代的卤素，芳基，乙酰基，羧基。

所用的溶剂为1,2-二氯乙烷。所用PyBrOP为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐。反应温度为60～85度，反应时长为6～14小时。

已合成的多取代吡咯化合物的命名与结构如下表所示：

表1 一类2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物

本发明的优点和积极效果：

1、本发明采用价廉易得的氮氧化物为原料，所发明的反应方法具有反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。

2、本发明的反应条件温和，无高温高压反应，且不需无水无氧操作，操作简便，适合大规模生产和开发。

3、本反应能合成2-羟基喹啉、2-羟基-吡啶及1-羟基异喹啉类化合物，可以按照本发明的原理进行推广使用，适用性很好。

附图说明

图1为化合物6在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；

图2为化合物8在氘代氯仿中的核磁氢谱图；

图3为化合物13在氘代氯仿中的核磁氢谱图；

图4为化合物16在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图。

具体的实施方式

为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

本发明提供一种氮氧化物C2-位羟基化的方法，具体为2-羟基喹啉、2-羟基吡啶及1-羟基异喹啉类化合物，结构通式如下所示：