[发明专利]一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公开了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中：X选自C、N；Y选自C、N；R₂选自H、C_1‑3的烷基或卤素；Ar选自以下基团：其中：R₁选自H、C_1‑3的烷基、取代的C_1‑3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷氧基酰基、氨基甲酰基、N‑烷基氨基甲酰基；所述R₁取代基在苯环上的位置不限；Z选自C、N或O；n选自0～3的整数。经活性测试，本发明的化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c‑Met、VEGFR‑2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒的抗肿瘤药物使用。

技术领域

本发明涉及取代芳胺基芳杂环类化合物、其制备方法及该类化合物通过阻断HGF/c-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。

背景技术

原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中，是影响肿瘤患者生存的最主要因素之一，绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的，而该转移进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，也称离散因子(ScatterFactor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白(c-Mesenchymal-epitheliatransition factor)，或称为c-Met酪氨酸激酶，是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等(Bottaro等，Science，1991，251，802-804)。

大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关(Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer2002，2，289-300)。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等(Birchmeier等，Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157–5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202–211)。另有研究显示，MET基因扩增与20％的表皮生长因子抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药密切相关(Engelman等，Science，2007，316，1039-1043)。因而，靶向作用于c-Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。

目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib(XALKORI)已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，显示了良好的治疗效果。此标志着c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着c-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。

临床在研的c-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同，可分为两大类：

(1)U型小分子抑制剂：如Crizotinib和MK-2461；