[发明专利]作为索非布韦中间体的2‑氟‑2‑甲基脱氧核苷的制备方法

说明书

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法。

背景技术

索非布韦(Sofosbuvir)，化学名为(S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R,5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，CAS登记号：1190307-88-0，商品名为Sovaldi，是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市。2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。临床试验证明，索非布韦针对1～4型丙肝，该药联合聚乙二醇干扰素或利巴韦林的总体持续病毒学应答率分别高达90％、89-95％、61-63％和90％。另外对一些丙肝并肝硬化的患者，疗效也非常显著。

WO2012012465、US20140219958、J.Org.Chem,2011,76(20):8311-8319等文献报道索非布韦的合成一般是将(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式1)与苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰氯或磷酸酯发生磷酰化反应得到，如下所示：

针对式1化合物的合成方法，现有文献的报道可归类为两条合成路线：

文献J.Med.Chem.,2005,48(17):5504-5508报道以胞嘧啶核苷为原料，经过官能团保护、氧化、加成、二乙胺基三氟化硫(DAST)氟化、脱保护等步骤制备：

该路线中加成反应需要使用甲基锂在-78℃反应，条件苛刻，副反应多，同时DAST氟化反应这一步收率低，只有15％。

WO2006031725、WO2008045419、WO2013178571、J.Org.Chem.,2009,74(17):6819-6824等文献报道：以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯为原料，将羰基还原成醇，再转变成卤素或羧酸酯衍生物，用Vorbrüggen合成法与胞嘧啶衍生物反应生成核苷，最后脱掉保护基得到式1化合物：

该合成路线操作简便，其中五碳糖环母核与胞嘧啶侧链的偶联产物中β异构体与α异构体比例显著影响该路线收率。

文献Organic Process Research&Development 2008,12,888–891报道一种吉西他滨的合成方法，该方法中，式10a/b核糖衍生化合物与胞嘧啶衍生物发生缩合反应得到β异构体与α异构体比例为1:1的式13a/b化合物，β异构体没有呈现富集现象，显著降低整条路线的收率。

因此需要开发一条使得偶联产物的β异构体得到富集合成路线，以提高路线总收率，降低工艺路线成本，更适合于工业化放大。

发明内容

本申请提供一种如下所示的由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，包括如下步骤：

a)将式Ⅱ化合物在还原剂的作用下转变为式Ⅲ化合物，

b)式Ⅲ化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式Ⅳ化合物，

c)式Ⅳ化合物在路易斯酸作用下与式Ⅶ化合物偶联转变为式Ⅴ所示化合物，

其中，所述R¹或R²各自独立地选自H、C_1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C_1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基或C_1-6酰氨基的取代基取代。

本申请另一方面提供一种式1所示化合物的制备方法，包括前述所述的由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法。

在本申请的部分实施方式中，所述一种式1所示化合物的制备方法可选地包括如下步骤：

d)式Ⅴ化合物通过酸的作用转变为式Ⅵ化合物，

e)式Ⅵ化合物在氨的作用下转变为式1化合物，

所述R¹或R²如前述所定义。