[发明专利]一种应用超临界抗溶剂技术制备雌二醇超细微粒的方法

说明书

技术领域

本发明涉及雌二醇超细微粒的制备，具体涉及一种应用超临界抗溶剂技术制备雌二醇超细微粒的方法。

背景技术

超临界抗溶剂(Supercritical Anti-solvent，SAS)在制备超细微粒方面潜力巨大，其操作条件温和，对生物制品、抗生素药物和药物载体的微细化尤为适用。与喷雾干燥、气流粉碎、研磨、冷冻干燥等传统制粒方法相比，其主要优点在于制备得到的微粒有机溶剂残余少、反应条件温和，可防止热敏性药物受热分解、合成颗粒的粒径及分布、形貌可控等。

超临界CO₂抗溶剂过程是将溶质溶解到合适的溶剂中(通常为有机溶剂)，形成一定浓度的溶液，然后使溶液与超临界CO₂接触，由于溶质在超临界CO₂中的溶解度远小于在溶剂中的溶解度，接触后两者快速相互扩散，溶剂体积膨胀、密度下降，溶剂对溶质的溶解能力降低，瞬间形成较高的过饱和度而使溶质结晶析出，形成纯度高、粒径分布均匀的超细微粒。

按照操作方式的不同，超临界抗溶剂技术可分为气体抗溶剂法(GasAnti-solvent，简称GAS)、气溶胶溶剂萃取法(Aerosol Solvent Extraction System，简称ASES)或称压缩流体抗溶剂沉淀法(Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent，简称PCA)、超临界流体增强溶液分散法(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids，简称SEDS)等。其中，PCA法的主要优点在于液体通过喷嘴形成雾滴分散到超临界流体中，加剧了超临界流体与溶液之间的扩散传质，溶质以更小的颗粒形式沉淀析出，从而制得的药物微粒粒径更小。

雌二醇是一种由卵巢分泌的类固醇激素，是绝经前女性卵巢中分泌的主要雌激素之一，也是内源性最强的雌性激素。主要用于雌激素替代疗法(ERT)，预防和治疗绝经期综合征、阿尔兹海默症，且对功能性子宫出血、晚期乳腺癌、前列腺癌、痤疮和避孕等都有较好的疗效。雌二醇在水中溶解度很低，导致口服生物利用度很低，仅为10％左右。如果能降低雌二醇的粒径，则有望提高其在水中的溶解度，进而提高其生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用超临界抗溶剂技术制备雌二醇超细微粒的方法，以制备出粒径细小的雌二醇，提高其在水中的溶解度，进而提高其生物利用度。

上述目的是通过如下技术方案实现的：

一种应用超临界抗溶剂法制备雌二醇超细微粒的方法，包括如下步骤：

步骤S1，将雌二醇溶解于有机溶剂中，得到雌二醇溶液；

步骤S2，将CO₂通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；

步骤S3，继续以一定流速通入CO₂，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的雌二醇溶液通入结晶釜中；

步骤S4，雌二醇溶液通入完毕后，持续通入CO₂，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集雌二醇超细微粒；

其中，步骤S1和步骤S2不存在先后顺序。

优选的，所述有机溶剂为丙酮和乙醇的混合溶剂，二者按照体积比1:1混合。

优选的，雌二醇溶液的质量浓度为6-10mg/mL。

优选的，步骤S2调节结晶釜内的温度至35-50℃，压力至8-18MPa。

优选的，步骤S3维持CO₂的通入流速为2-4L/min。

优选的，步骤S3中雌二醇溶液通入结晶釜的体积流量为0.6-1.4mL/min。

优选的，步骤S4中所述一段时间为0.5-2h。

优选的，雌二醇溶液的质量浓度为8mg/mL；CO₂通入结晶釜的流速为3L/min；结晶釜内温度为40℃，压力为14MPa；雌二醇溶液的体积流量为1.0mL/min；40分钟后卸压。

优选的，雌二醇溶液的质量浓度为6mg/mL；CO₂通入结晶釜的流速为3L/min；结晶釜内温度为55℃，压力为8MPa；雌二醇溶液的体积流量为1.0mL/min；40分钟后卸压。