[发明专利]玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼甲磺酸盐的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法。

背景技术

高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合，是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S期进行转录的作用。

反过来，通过内源性蛋白调节剂p16或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。

玻玛西尼(Bemaciclib)，化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，是一种新型的蛋白激酶抑制剂，其甲磺酸盐如式(I)所示。

玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。玻玛西尼的自由碱在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的甲磺酸盐，可以有效提高生物利用度。在中国发明专利申请号CN 200980151778.X(国际专利申请公开号WO 2010/075074)中，公开了该化合物及其衍生物的制备方法。根据该专利的方法制备的玻玛西尼甲磺酸盐固体为无定形。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形玻玛西尼甲磺酸盐的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制了玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，其稳定性优于现有无定形固体。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有的玻玛西尼甲磺酸盐固体稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐的A晶型(以下称为“玻玛西尼甲磺酸盐A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述有机溶剂为醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述醚类有机溶剂优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酯类有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述酮类有机溶剂优选为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类有机溶剂优选为正庚烷、正己烷或环己烷；所述芳香烃类有机溶剂优选为甲苯或对二甲苯；所述卤化烃类有机溶剂优选为二氯甲烷。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:500～1:1500g/mL，优选为1:800～1:1200g/mL，最优选为1:1000g/mL。