[发明专利]一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法，包括由式A化合物与R₁OH反应制备式I‑1化合物的步骤：式A化合物与任选取代的氨基酸R₁OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I‑1化合物；其中R₁为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R₂为H、C1‑C4烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷基酰基、C1‑C4卤代烷基酰基、C3‑C6环烷基酰基、C2‑C4烯基、C5‑C10芳基烷基，“‑‑‑‑‑”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法，该喹啉酮生物碱的结构中含有氨基酸侧链且具有很强的抗RSV活性。

背景技术

文献报道海洋真菌来源的喹啉酮生物碱类化合物具有多种生物活性(Journal ofNatural Products 2014,77,2720-2724；Marine Biotechnology 2015,17,408-415)，例如抗病毒活性、抗污损活性等，尤其是中国发明专利(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中公开了系列含有氨基酸侧链的喹啉酮生物碱类化合物对RSV具有强的抗病毒活性，其有希望发展为抗RSV先导化合物，甚至是候选药物。

现有技术中(Journal of the American Chemical Society 2015,137,4980-4983)，尚未有报道化学合成含有氨基酸侧链的喹啉酮生物碱的方法，单纯靠天然提取或生物合成方法获取该类化合物，极大地限制了其药理活性及其药代动力学的研究。因此，开发一种高效地化学合成该类喹啉酮生物碱的方法，显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供申请人在先申请(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中记载的海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法。在先申请(申请号：201510150737.6和201510150071.4)中的公开内容通过引用完全结合于本发明中。

本发明提供一种式I-1结构的喹啉酮生物碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括由式A化合物与R₁OH反应制备式I-1化合物的步骤：

式A化合物与任选取代的氨基酸R₁OH，在有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I-1化合物；其中R₁为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R₂为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸(R₁OH)中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一个或两个取代，氨基酸(R₁OH)中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。