[发明专利]利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法

说明书

本发明公开了一种利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法，所述方法的分析条件为：采用6％氰丙基苯基‑94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；检测器为FID检测器。采用该方法可以将依折麦布原料药中的甲醇，异丙醇，氟苯，甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制依折麦布原料药的质量。该检测方法专属性强、检测灵敏度高、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制产品质量。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体而言，本发明涉及一种利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法。

背景技术

依折麦布原料的化学名称为(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，其结构式为：

在药品原料药和制剂生产过程中所使用到却最后没有被完全去除的有机溶剂统称为残留溶剂，其残留量如果超过安全值，会对患者人体造成一定影响。ICH指导原则中按危害程度不等，规定了4类溶剂及限度值。根据中国药典2015年版第四部残留溶剂测定法中规定的残留溶剂含量要求及依折麦布原料药合成工艺，必须控制依折麦布原料药在合成工艺终用到的有机溶剂：甲醇、异丙醇、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量，限度分别为：甲醇为0.3％，异丙醇为0.5％，甲苯为0.089％，N,N-二甲基甲酰胺为0.088％。

根据欧洲化学品管理局European Chemicals Agency(ECHA)公布的公开信息，氟苯在基因毒性测试中显阴性，经文献检索根据氟苯的毒理学数据及其理化性质，将氟苯的限度定为0.063％。

目前，测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法，该方法能同时检测出依折麦布原料中的甲醇、异丙醇、氟苯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的残留量。并且方法的灵敏度高、准确度高、专属性强、重现性好。

依折麦布原料药的合成路线：

此工艺中存在的残留溶剂有：甲醇、异丙醇、甲苯、氟苯和DMF。

根据本发明的实施例，所述方法的分析条件为：

采用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；检测器为FID检测器。

由此，根据本发明实施例的利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法，通过程序升温直接进样的方式检测，可以有效避免空白峰对目标峰的干扰，从而提高检测准确度，同时采用该方法可以实现对依折麦布原料药中的多种有机溶剂的残留进行快速高效的分离和含量测定，且该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，从而有效控制药品的质量。

本发明采用顶空进样系统，适用于易挥发的有机溶剂。相较于直接进样系统，顶空进样系统不仅可以避免样品基质的干扰，还还以防止高沸点不能气化的有机物堵塞和污染进样口。另外，本发明采用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱，此类型色谱柱专为挥发性的残留溶剂设计，且对活性化合物具有很好的惰性。经过方法学验证，此类型色谱柱对于依折麦布原料药中残留溶剂具有很好的分离效果，准确度较好。

根据本发明实施例的利用顶空气相色谱测定依折麦布原料药中残留溶剂的方法，还可以具有以下附加技术特征：

在本发明的一些实施例中，所述色谱柱型号为KB-624。