[发明专利]一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法

说明书

本发明提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，属于有机合成技术领域。所述离子液体具有如下通式1所示的结构：本发明还提供一种基于上述离子液体的Thiazovivin合成方法，包括(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；(2)将上述化合物4与2‑溴噻唑‑4‑羧酸进行酰化反应得到化合物5；(3)上述化合物5与4‑氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；(4)将上述化合物6中的离子液体去掉即可得到所述Thiazovivin。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法。

背景技术

Thiazovivin(1)是一种新型ROCK抑制剂，能显著增强人胚胎干细胞(hESCs)的存活，使其被酶解后的存活增强30多倍，在无细胞试验中其IC₅₀为0.5μM。此外，Thiazovivin也能够有效抑制E-钙粘蛋白的内吞作用，从而稳定细胞表面的E-钙粘蛋白，并使细胞-细胞相互作用恢复，来保护hESCs在细胞外基质(ECM)缺乏的悬浮液中免于死亡。Thiazovivin(1)的结构式如图1所示。

目前报道的Thiazovivin合成方法有固相合成法(WO2010065721)和化学合成法(Synthetic Communications1,43:2876-2882,2013)两种。固相合成法中的反应属于异相反应，反应物的活性要比在均相体系中的低，常常需要使用大大过量的反应试剂促使反应完全，且不能使用常规的分析手段如薄层色谱﹑核磁共振﹑质谱等实时监测反应进程；而化学合成法步骤繁琐，后处理复杂，产物的分离纯化需要频繁的柱层析操作，费时费力。这两种方法的局限性使得市场上Thiazovivin的价格始终居高不下(>2万元/克)。因此，本领域亟需开发出新的合成方法来制备Thiazovivin，以提高合成效率、降低生产成本。

离子液体(Ionic liquid，IL)是一种在室温或接近室温下呈液态，由有机阳离子和有机或无机阴离子组成的盐，也称低温熔融盐。离子液体的可设计性强，由于构成它的阴离子和阳离子的可选择范围大，因此可以根据需要，简单改变离子的构成就可以调控它的熔点、粘度、密度、溶解性等物理化学特性。一般情况下，离子液体具有良好的热稳定性、不挥发、不可燃性、不爆炸及低毒性，因而在有机合成中是环境友好的。

然而，采用离子液枝载技术合成Thiazovivin，本领域尚未见此类报道。

发明内容

针对本领域存在的如上所述的Thiazovivin现有合成方法操作复杂、监控困难以及成本太高等问题，本发明提供一种利用离子液枝载技术合成Thiazovivin的方法。

本发明的技术方案如下：

本发明首先提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，其具有如下通式1所示的结构：

其中R选自

x选自Cl、Br、I、BF₄、PF₆、ClO₄、H₂PO₄、TS、ClO₄、Lac、OAc、DCA、HSO₄、NO₃、HSO₄、TFMS、NTF₂、TSA、FSI；

n为0-10中的任意自然数。