[发明专利]一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法

权利要求书

1.一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，制备中间体1的合成方法，其结构如下：

合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。

3.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体2的结构如下：

合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。

4.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体3的结构如下：

合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。

5.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。

6.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体5的结构如下：

合成步骤包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。

7.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体6的结构如下：

合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中间体6的酰胺结构。

8.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，Niraparib化合物(I)的结构如下：合成步骤包括：中间体6在DCM(二氯甲烷)中，室温下与三氟乙酸反应脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)。

9.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，详细步骤如下：

1)制备中间体1的制备：将3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于无水乙醇中，然后加入铁粉和乙酸，40℃的条件下加热回流，将2位硝基还原为氨基，而3位醛基不受影响，另外Fe粉价格低廉，密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小；

2)重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选亚硝酸钠，中间体1与浓盐酸成盐后与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2；

3)将上一步生成的重氮盐滴加到亚硫酸钠溶液中还原为中间体3；

4)中间体3在甲醇中加热回流3h可以环合为中间体4；

5)将S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的NaOH溶液中然后与中间体4反应，以甲醇做溶剂重结晶得到Niraparib中间体5；

6)中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成中间体6中的酰胺结构；

7)中间体6脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)；以DCM作溶剂，物质的摩尔比为中间体：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到为Niraparib化合物(I)。