[发明专利]一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌药物Niraparib的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复,对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。Niraparib适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有BRCA基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。

目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparation of pharmaceutically acceptable salts of(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidines as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparation of piperidinylphenylindazolylcarboxamide for use as poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。

该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液 中通入NH3 60℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用Chiralpak AS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备Niraparib的新型合成方法，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。

一种制备Niraparib的新型合成方法，合成路线如下：

1)制备中间体1的合成方法，其结构如下：

合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。

2)中间体2的结构如下：

合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。

3)中间体3的结构如下：

合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。

4)中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。

5)中间体5的结构如下：

合成步骤包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。

6)中间体6的结构如下：

合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中间体6的酰胺结构。

7)Niraparib化合物(I)的结构如下：合成步骤包括：中间体6在DCM(二氯甲烷)中，室温下与三氟乙酸反应脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)。

进一步详细步骤如下：