[发明专利]一种(S)-奥拉西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑奥拉西坦的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：1)2‑环氧乙烷基乙酰胺在催化剂和碱存在下分子内环合得到式II所示的化合物(S)‑3‑羟基‑丁内酰胺；2)将步骤1)得到的(S)‑3‑羟基‑丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)将式III所示的化合物在碱性条件下与溴乙腈发生亲核反应得到式IV所示的N‑氰甲基化合物；4)式IV所示的N‑氰甲基化合物在酸性条件下水解得到(S)‑奥拉西坦；该方法，使用常规非手性原料，成本较低，并且(S)‑奥拉西坦收率高、ee值高，为(S)‑奥拉西坦的制备提供了新的途径。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种(S)-奥拉西坦的制备方法。

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍，该化合物1974年由意大利史克比切姆公司合成，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。试验证明，它能改善受试者思维、记忆力和学习能力。奥拉西坦能通过刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的转化来提高大脑中ATP的水平，加快大脑磷脂的新陈代谢，刺激大脑核糖核酸和蛋白质的合成，增强大脑皮质对缺氧的耐受能力，降低脑血管阻力，增加脑血流量，阻止继发病变发生，对强化记忆、恢复脑细胞功能有一定作用。

目前，奥拉西坦的使用都是(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体。奥拉西坦临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。研究表明，实际上，(S)-奥拉西坦的药效优于(R)-奥拉西坦。对比试验发现，与外消旋体奥拉西坦相比，(S)-奥拉西坦可以显著改善由于东莨菪碱造成的小鼠学习记忆能力损伤。因此(S)-奥拉西坦具有巨大的医学应用价值和良好的市场前景。

目前，(S)-奥拉西坦的制备均采用使用手性原料来制备或者采用非手性原料后续进行手性拆分来实现。WO93/06826公开了制备(S)-奥拉西坦的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N-保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯奥拉西坦，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。

CN104230777A公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体，然后在经过与卤代乙酸酯进行缩合反应、关环反应、氨解等步骤得到(S)-奥拉西坦，总收率为20％左右。CN103724249B和CN103724250B公开了(S)-奥拉西坦的制备方法，方法均以甘氨酸乙酯盐酸盐与S-4-卤代-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶液和碱性条件下反应得粗品然后在氨水中氨解得到(S)-奥拉西坦，总收率达到36％左右。

CN101367757B也公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法包括使用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，并公开了碱性条件控制pH≤8.5时，能够减少对(S)-奥拉西坦环的破坏，从而提高目标产物的收率以及降低生产成本。

上述方法中均使用手性原料，生产成本较高，并且还存在收率较低的缺陷，严重制约(S)-奥拉西坦的应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以避免使用手性原料，大大降低了成本，通过立体化学选择构筑手性中心，操作简便，易于实现工业化，(S)-奥拉西坦的收率高、选择性好。

为实现上述目的，本发明提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)2-环氧乙烷基乙酰胺在催化剂和碱存在下分子内环合得到式II所示的化合物(S)-3-羟基-丁内酰胺；