[发明专利]一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种马来酸依那普利叶酸药物组合物，所述组合物含有马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于，所述的填充剂选自单水乳糖、无水乳糖或甘露醇，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素的一种或多种，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL‑FP或羟丙甲纤维素603，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯。本发明所选用的辅料与原料相容性好，采用干法制粒得到的制剂稳定性好，可以保证药物在临床上的安全使用，工艺操作简单，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法。

背景技术

中国心脑血管事件疾病谱与西方人群明显不同。我国人群脑卒中的年发病率为250未检出10万，心血管事件的年发病率为50未检出10万，脑卒中发病率是心血管事件发病率的5倍。在观察降压对心脑血管事件影响的临床试验中，我国高血压人群脑卒中未检出心肌梗死发病比值为6～13∶1，而西方高血压人群约为1∶1，提示脑卒中是我国高血压人群最主要的心脑血管事件，且我国人群可能存在血压增高之外的导致脑卒中的风险因素。

高血压、高同型半胱氨酸(homocysteine，,Hcy)血症、低叶酸均为脑卒中的重要危险因素。受人群遗传特征性影响，中国高血压患者中伴有血浆Hcy水平升高(H型高血压)的比例高达75％，H型高血压高发可能是导致我国脑卒中高发病率和持续发展的重要原因。马来酸依那普利叶酸片是从我国人群遗传特征出发，体现多重危险因素(高血压、高Hcy、低叶酸)综合防治的复方创新药物。马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降血浆同型半胱氨酸水平，复方药物于2008年3月获得CFDA批准上市，用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压，2010年成为《中国高血压防治指南》新亮点，2013年进入国家基本药物目录。

CN1269529C保护了含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，该组合物可以提高降压药的疗效，增强靶器官保护作用，减少心绞痛、肾功能衰竭等并发症的发生率。实施例1和2公开了马来酸依那普利和叶酸复方制剂的处方工艺，重复其操作，发现得到制剂稳定性较差，高温60℃、高湿RH92.5％条件下放置10天，杂质依那普利双酮和依那普利拉显著增加，结构式如下：

马来酸依那普利，化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。马来酸依那普利原料药比较稳定，但是马来酸依那普利制剂较不稳定，与多种辅料不相容不好，贮藏时杂质明显增加，且降解杂质受溶液pH值影响，当溶液pH值＜5时，其主要降解产物是依那普利双酮，当溶液pH值≥5时，主要降解产物是依那普利拉。现阶段增加马来酸依那普利稳定性的方法有以下几种：

(1)加入碱性物质碳酸氢钠，可以将马来酸依那普利的羧基转化成羧酸盐阴离子，能够将环化反应降到最小，从而抑制依那普利双酮的生成。但是此方法对于含有叶酸的马来酸依那普利复方药物并不适用，处方中加入碳酸氢钠，高温60℃放置10天，依那普利双酮杂质仍然明显增加，无法保证药物在临床上的安全使用和长期存放。

(2)将依那普利与环糊精包合，然后做成制剂。被环糊精包合的依那普利由于空间限制和分子间相互反应降低了其药物分子的活动性，从而限制了固态下或者溶液中分子内亲核反应的可能性；但是辅料中加入羟丙基β－环糊精对人体有肾毒性和溶血性的不良反应，羟丙基β－环糊精口服给药在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg未检出kg，给药时间长达1年，上述试验动物除出现腹泻，给药时间达2年时部分大鼠出现胰腺癌，环糊精的使用存在不安全风险。

(3)加入酸稳定剂，CN102357084报道了在马来酸依那普利处方中加入苹果酸或酒石酸、CN105125514报道了在马来酸依那普利处方中加入精氨酸来提高制剂的稳定性。参考其配方制备马来酸依那普利叶酸片剂，发现苹果酸或精氨酸并不能提高马来酸依那普利叶酸复方制剂的稳定性，在高温60℃放置10天，马来酸依那普利双酮仍然明显增加，大于2％。