[发明专利]氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用在审

专利信息
申请号: 201610878766.9 申请日: 2016-10-08
公开(公告)号: CN106619715A 公开(公告)日: 2017-05-10
发明(设计)人: 王春儒;甄明明;周悦 申请(专利权)人: 北京福纳康生物技术有限公司
主分类号: A61K33/44 分类号: A61K33/44;A61K9/51;A61K47/62;A61K47/54;A61K47/69;A61P35/00;A61N5/00
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司11245 代理人: 关畅,王春霞
地址: 100085 北京*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 氨基酸 修饰 金属 富勒烯 水溶性 纳米 颗粒 制备 肿瘤 血管 阻断剂 中的 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用,属于纳米生物医药领域。

背景技术

目前癌症已经成为继心血管疾病之后,威胁人类生存健康的第二大杀手。肿瘤的生长和转移都依赖血管网的存在,肿瘤血管是癌细胞的营养通道和转移途径。通过选择性破坏已形成的肿瘤血管网快速切断肿瘤血供,诱发肿瘤细胞发生缺血坏死,是一种切实有效的抑制肿瘤生长,阻止转移的方法,这个概念由Juliana Denekamp于1982年提出,相应的药物称为血管阻断剂(Vascular disrupting agents,VDAs)。其它任何直接攻击肿瘤细胞的方法,在很大程度上只能暂时缓解病情,复发很难避免,这也是目前手术、放化疗的局限所在。

现代医学证明,正常血管需要一年时间才能够长成,是由内膜、中膜和外膜构成的三层密实结构,而肿瘤血管只用4天即可形成,结构上为由内皮细胞构成的单层薄膜。而由于构成肿瘤血管的内皮细胞间隙较大、结构不完整,导致肿瘤血管通常包含有大量纳米尺度的小孔,使小分子和一些纳米颗粒能够透孔而出。肿瘤血管阻断剂正是利用了肿瘤血管和正常血管的差异,目前有抗体和小分子两类。例如,3G4抗体Tarvacin通过结合肿瘤血管内皮细胞的磷脂酰丝氨酸杀伤胰腺癌细胞。小分子血管阻断剂又分为微管解聚物和黄酮两类药物,微管解聚物通过结合血管内皮细胞微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点,导致微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离,进而破坏血管内皮细胞骨架。秋水仙碱和鬼臼毒素就是经典的微管解聚药物。

由于肿瘤血管较正常组织血管有很大不同,肿瘤血管的内皮细胞间隙较大、结构不完整,导致肿瘤血管通常包含有大量纳米尺度的小孔,由于肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应),纳米颗粒能嵌入这些小孔破坏肿瘤血管,从而导入肿瘤内部大量出血,切断了肿瘤组织的营养供应,进而抑制了肿瘤的生长。血管阻断剂已经成为目前肿瘤血管靶向治疗领域的研究热点之一,随着科学研究的不断发展,其必将进入临床应用,成为肿瘤治疗的突破性技术。

发明内容

本发明的目的是提供氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用,本发明氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒应用于制备肿瘤血管阻断剂中,其制备的肿瘤血管阻断剂生物安全性更高,对正常生物组织无毒副作用,用于治疗的效果好。

本发明提供的氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用;

所述氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒的结构通式为metallofullerene-(OH)x(Amino Acid)y

其中,metallofullerene为金属富勒烯;

0≤x<50;0≤y<20;

Amino Acid为水溶性氨基酸。

上述的应用中,所述金属富勒烯包括;M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MmA3-mN@C2n中的至少一种;其中,M、A均为金属元素,所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的至少一种,30≤n≤60,0≤m≤3,且n、m均为整数;

所述水溶性氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸和天门氨酸中的至少一种。

本发明中,镧系金属元素为镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu);

所述稀土金属具体可为Gd,所述金属富勒烯具体可为Gd@C82、Gd3N@C80

上述的应用中,所述纳米颗粒的水合直径可为1~1000nm,具体可为100-150nm。

上述的应用中,制备所述氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒包括如下步骤:将所述水溶性氨基酸的碱溶液与金属富勒烯混合,进行亲核加成反应,即得到所述氨基酸修饰的金属富勒烯水溶性纳米颗粒;

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