[发明专利]一种氨基醚类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氨基醚类化合物的制备方法。

背景技术

氨基醚类化合物具有极大的药用价值，比如苯海拉明盐酸盐，多西拉敏，卡比沙明，司他斯汀等是具有抗组胺活性的代表性药物。氨基醚类化合物也是用于制备生物活性成分的中间体。(EP 0691346；T.Nishi等人Chem.Pharm.Bull.1985,33(3)，1140-1147，D.Lewis等Steroids，1995，60，475-483；D.Kikelj等J.Med.Chem.1998,41,530-539；M.G.N.Russell等J.Med.Chem.1999,42,4981-5001；Fray等Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,567-570；Koert等Ange.Chem.Int.Ed.2001,40(11),2076-2078；Price等Tetrahedron Letters 2004,45,5581-5583)。氨基醚类化合物还是用于化学合成的手性助剂(T.K.,Chakraborty等Tetrahedron 1995,51(33),9179-9190；Tetrahedron:Asymmetry 1998,9(2),305-320；K.P.Chiev等，Tetrahedron:Asymmetry 2002,13(20),2205-2210；M.P.Bertrand等，Tetrahedron 2000，56(24)，3951-3962；J.Lacour等J.Org.Chem.2003,68(16),6304-6308；JP 59044345)。

醚的形成是有机化学的标准反应之一，也在工业规模上进行(Organikum,VEB,Berlin 1986,P191页起)。威廉逊反应是合成醚类化合物的经典反应，其反应机理是醇羟基先转化为醇盐负离子，并与亲电试剂，如与烷基卤反应。将此反应应用到氨基醚类化合物合成时，由于亲电试剂，如烷基卤，烷基硫酸盐，烷基磺酸盐，以及苄基卤等也能与氨基醇中的氨基官能团反应，因此反应选择性较低，产物纯度、收率较差。如何提高反应的选择性是亟待解决的问题，不同的合成文献中有不同的描述。一般都是采用氨基醇与极强碱反应(氢化钠，氢化钾等)，先形成醇盐，然后与亲电试剂反应(举例说明Whitesell等，J.Org.Chem.1977，42，377；Meyers等，J.Org.Chem.1978，43，892；Hu等，Synth.Commun.1995，25(6)，907)，但是强碱在形成醇盐的同时不可避免的形成氨基盐，氨基盐也能与亲电试剂发生反应生成副产物。

DE10344447A1描述了氨基醇使用碱金属醇盐作为脱质子化反应剂进行烷基化的应用，所使用的碱金属醇盐价格昂贵，而且反应的选择性与产率(61％)都比较差。

WO2007074046描述了环状氨基醇使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液脱质子后进行苄基化反应。工艺为强可逆反应，反应不完全，不可避免的存在原料及副产物，严重的影响了反应的选择性及产率，导致反应体系分离困难。

WO2007074047描述了氨基醇使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液脱质子后进行烷基化反应，其中使用醇钠盐作碱脱质子，使用的碱价格昂贵，而且需要使用辅助溶剂(正丁醇)，溶剂需要分离提纯，也造成了溶剂及能源的浪费，反应的产率及选择性也比较差(62％)。

综上所述，现有的氨基醇的合成方法主要存在如下缺陷：(1)使用价格昂贵的碱；(2)使用的碱有强烈的腐蚀性或还原性，工艺操作反应剧烈，反应不容易控制，非常危险，不利于工业化生产；(3)反应条件要求较高，需要无水操作，后处理繁琐，不利于工业化生产；(4)反应的产率比较低；(5)反应的选择性差。

因此，开发新的氨基醚类化合物的合成方法以提高醚化的选择性，便于工业化实施具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷和不足，提供一种氨基醚类化合物的制备方法，该方法对原料氨基醇中的醇羟基具有高度的区域选择性，能够高收率地得到氨基醇，且工艺操作简单，适合工业化大规模生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种氨基醚类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)氨基醇与醛或酮反应，得希夫碱；

(2)所述希夫碱与烷基化试剂反应，得醚化产物；

(3)所述醚化产物经脱保护，即得相应的氨基醚。

上述反应的路线如下所示：