[发明专利]伊曲茶碱的合成工艺改进

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及伊曲茶碱的合成工艺路线研究。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，有不到10％的患者有家族史。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。

伊曲茶碱，是日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的选择性腺苷A_2a受体拮抗剂，为新型抗帕金森病药物，与左旋多巴(levodopa)联合应用，改善患者的运动困难症状。

文献报道的路线：(1)以1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸为起始原料，在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合生成中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶，再经碱性条件下缩合环合、甲基化反应得到目标产品，3步反应总收率约为32％。该合成工艺较为简单，但所用的水溶性缩合剂EDCI价格偏贵。

(2)合成路线是以1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶(1)为起始原料，经亚硝化、还原得到中间体1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，该中间体与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯偶联，得到中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶，再经环合、甲基化后得到目标产品，5步反应总收率约为34％。其中环合反应用六甲基二硅氮烷(HMDS)作为缩合剂，硫酸铵作为脱水剂，以提高该步反应收率，但反应条件较为苛刻，需要高温高压反应，不适合工业化生产。

(3)以1,3-二乙基-6-氨基脲嘧啶为起始原料，经亚硝化、还原反应制备中间体1,3-二乙基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶，该中间体与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯醛在溴化二甲基溴化硫(BDMS)作用下反应得到中间体E-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，再经甲基化得到目标产品，4步反应总收率为45％。但工艺中缩合闭环反应所用的催化剂溴化二甲基溴化硫(BDMS)价格偏贵，且反应过程中会生成DMSO、HBr、Me₂S等副产物，势必会增加中间体及产品的纯化难度。

发明内容

本发明：伊曲茶碱的合成是以1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶(SM-III)为起始原料，经保险粉还原生成中间体YN-II，中间体YN-II不经分离与(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸(SM-I)和草酰氯反应生成的(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯缩合制备中间体YN-III，该中间体在碱性条件下环合生成中间体YN-IV，再经碘甲烷甲基化生成伊曲茶碱粗品，最后经乙醇/水混合溶剂重结晶得到目标化合物。见工艺路线scheme 1。

本发明综合上述合成工艺的优缺点，通过调整合成工艺路线，选择价格便宜易得且质量可控的原材料，优化了合成工艺中的温度，时间，物料配比以及反应后处理等条件，达到条件温和，操作安全，可靠，质量好且稳定，成本低廉的效果。

YN-II的合成

经研究发现，反应温度在30-50℃时将碳酸钾的浓度提高到30％，反应最好，降低其浓度有原料剩余，浓度增大，反应有杂质生成。将保险粉的当量增加到五个当量，反应缩短至1h且无杂点。

实施例1

将起始原料SM-III 650g(3.06mol)加入20L反应瓶中，向其中加入30％的碳酸钾水溶液10L，30-50℃下搅拌，向反应液中加入90％保险粉2964g(15.3mol)，室温搅拌1.0小时，溶液澄清，TLC(DCM:MeOH＝50:1)显示原料消失，得到中间体YN-II的水溶液，不经处理直接用于下一步反应。

YN-III的合成

我们将腐蚀性较强的氯化亚砜更换为草酰氯，可以提高中间体YN-III的收率；如果将反应溶剂由二氯甲烷更换为四氢呋喃或二氧六环，反应收率明显降低，因此选择采用二氯甲烷作为缩合反应溶剂。将起始原料(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸(SM-I)的投料降低至0.95当量。结果与1.25当量没有差别，增大至1.5当量，收率纯度均降低；因此我确定其当量为0.95个当量，收率可达90％。