[发明专利]一种左乙拉西坦注射用制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以左乙拉西坦为活性成分的注射用制剂，包括粉针剂、大容量注射液(50ml以上)、小容量注射液(20ml以下)。属于医药技术领域。

背景技术

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫的作用机制尚不确切。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。

左乙拉西坦注射液由美国UCB制药公司(UCB Pharma,Inc.)开发，于2006年6月由FDA批准上市，用于癫痫病人癫痫部分发作时的辅助治疗以及患有青年型肌阵挛性癫痫病人的肌阵挛性癫痫发作的辅助治疗。本发明左乙拉西坦制剂的药效学活性优异，质量稳定、可控，安全有效。

左乙拉西坦分子式与分子量为：

分子式：C₈H₁₄N₂O₂ 分子量：170.209

结构式：

化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

发明人在研究中发现，左乙拉西坦注射用制剂的处方和生产工艺的关键参数中，溶液的pH值为影响制剂稳定性的关键工艺参数。

通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射剂时，只有当左乙拉西坦药物溶液的pH在5.4至5.6之间时，方可生产得到高纯度左乙拉西坦药物溶液，当生产注射液，需要采用热压蒸气灭菌法，121℃温度下终端灭菌15分钟，方可生产得到高纯度左乙拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。

发明内容

本发明提供了一种以左乙拉西坦为活性成分、稳定的注射用制剂。它是以左乙拉西坦为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。

左乙拉西坦药物溶液的pH是一个与杂质是否增加的关键性因素。在制备左乙拉西坦注射液时，对配制溶液的pH值需严格控制，优选为5.4至5.6之间，随后按照工艺参数，制备成注射剂，方能保证得到具有稳定左乙拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。

研究还发现：左乙拉西坦除了上述的控制药物溶液的pH外，还需要并采用热压蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌优选为15分钟。通过控制上述工艺参数，可制得稳定、药理活性更强的左乙拉西坦注射剂。

本发明中所述所有的含有活性成分左乙拉西坦的注射剂中，药用辅料至少包括pH调节剂、鳌合剂中的一种或几种。其中，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、枸橼酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，酸性调节剂优选为盐酸，碱性调节剂优选为氢氧化钠。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。

通过控制上述的药物溶液pH以及灭菌方式，采用其它药物制剂领域技术人员所熟知的手段和技术，可生产得到稳定的左乙拉西坦注射液。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。

实施例1左乙拉西坦药物溶液pH粗选

取280ml注射用水，依次加入处方量的左乙拉西坦，搅拌至溶解完全，加入处方量氯化钠，搅拌至溶解完全，加入处方量醋酸钠，搅拌至溶解完全；将上述溶液平均分成5份；分别加入稀冰醋酸溶液(1ml→100ml)调节pH值，使pH值依次为6.50、6.00、5.50、5.00、4.50，记录稀冰醋酸溶液的用量及所测得pH值；用注射用水分别定容至70ml；以0.22μm的微孔滤膜精滤，灌装，充氮气，熔封，检漏，灯检。在初始时、高温(60℃)、光照(4500Lx±500Lx)条件下10天，并于0、5、10天分别取样，分别考察左乙拉西坦注射液的颜色外观、含量、有关物质。所得结果如下所示：

左乙拉西坦注射液pH值筛选试验影响因素试验结果

强光照射(4500Lx±500Lx)试验结果

高温60℃试验结果

实施例2左乙拉西坦药物溶液pH精选