[发明专利]吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种吡啶酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或II所示的结构。本发明还涉及含有式I或II结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶酮类衍生物及其制备方法与制药用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。据世界卫生组织(WHO)报道，全球近20亿人曾感染过HBV，其中约2.4亿人为慢性HBV感染者，平均每年约有78万人死于HBV感染所致的急、慢性肝炎及相关并发症。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是由于它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此发现和研究新的安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂显得至关重要。

杂环化合物是发现药物活性先导物的重要源泉。取代吡啶酮作为结构独特的一类杂环“优势结构”，具有广泛的生物活性。它可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性，对发现高效广谱、生物利用度好的新型抗HBV药物具有重要意义。

本发明基于2-吡啶酮类乙肝病毒抑制剂药效团模型和活性构象，采用分子杂合和电子等排药物设计策略，设计合成了一系列吡啶酮类化合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了吡啶酮类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一.吡啶酮类衍生物

本发明涉及的吡啶酮类衍生物，具有如下通式I或II所示的结构：

其中，

R¹为含取代基的苯环；

R²为含取代基的苯环；

R³为羟基或者卤原子；

R⁴为硝基或者氨基。

根据本发明优选的，通式I或II中，R¹为含3-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2,5-二甲基、3,4-二甲基、3,5-二甲基取代、3-氟-4-甲氧基、3,4-甲氧基取代的苯环；R²为含2-羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-5甲氧基、2-羟基-4-氟、2-羟基-4-氯、2-羟基-4-三氟甲基、2-羟基-3-甲基取代的苯环、R³为羟基或者氯原子；R⁴为硝基或者氨基。

进一步优选的，吡啶酮类衍生物是具有下列结构的化合物之一：

表1.化合物的结构式

二.吡啶酮类衍生物的制备方法

本发明吡啶酮类衍生物的制备方法为下列之一：