[发明专利]含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多肽类药物制剂领域。具体而言，本发明涉及包含聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是世界第三大疾病，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第4位。糖尿病通常分为1型(胰岛素依赖型)糖尿病和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病两种。其中2型糖尿病约占糖尿病病人总数的90％。2型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。而且有些药物能引发低血糖、具有肝脏毒性、诱发肥胖和体内水盐潴留等毒副作用。

2005年4月，FDA批准Byetta(通用名为Exenatide)在美国上市销售，这是首个获准的模拟GLP-1的2型糖尿病新型治疗药物。Exenatide的氨基酸序列与人类GLP-1序列部分重叠，在体外被证实能与人类GLP-1受体结合并激活该受体。这一结果通过作用于cAMP和/或其他细胞内信号通路作用导致血糖依赖的胰岛素合成以及体内胰腺β细胞分泌胰岛素的增加。Exenatide促进β细胞分泌胰岛素是血糖依赖性的。当体内注射exenatide后能产生与GLP-1的主要降糖作用类似的作用。

Exenatide与天然的GLP-1相比，其最大的优点是：在体内不被二肽基肽酶Ⅳ快速降解，因而具有较长的半衰期和较强的生物活性。虽然相比以往的降血糖药物，Exenatide具有较多优点，但作为肽类药物，人体的半衰期仍只有2～3小时，每天需皮下注射两次，这直接影响到病人的顺应性。

通过对Exenatide进行修饰改造，使其在体内能进一步抵抗DPP-4的快速降解，同时我们注意到很多蛋白类及多肽类药物经聚乙二醇(PEG)修饰后能减轻药物的毒性，延长药物在体内的半衰期及作用时间，提高其生物利用度，进而提高药物的治疗效果，在保证疗效的前提下，延长给药间隔，减少给药次数，提高病人顺应性。基于上述两点，我们将Exenatide进行氨基酸改造和PEG化修饰，得到聚乙二醇洛塞那肽，临床研究结果表明，其体内半衰期t_1/2可达80小时左右，远远高于Exenatide；在正常大鼠上表现出良好的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能，并呈现剂量相关性。2型糖尿病db/db小鼠每3天皮下注射一次后，可显著降低小鼠的随机、空腹血糖和血清果糖胺水平，改善糖耐量，降低体重，其药效与Exenatide每天皮下注射两次相当。

由此提示，聚乙二醇洛塞那肽在糖尿病经典模型动物上显示出良好的降血糖作用，具有明显的Ⅱ型糖尿病治疗作用，且能避免低血糖及体重增加的不良反应。与Exenatide相比，具有长效的特点，使侵入式给药的次数明显减少，具有较好的开发前景。

然而多肽类药物目前虽已广泛应用于临床研究或治疗过程中。稳定的、高品质的、能够产业化生产的治疗性多肽类药物制剂，对于研究人员来说，依然是一个重大挑战。采用不同的制备工艺以及加添不同种类的稳定剂，常用于多肽类药物制剂的开发中，以提高其稳定性。对于非胃肠道制剂来说，储存期限至少为一年或者更长。考虑到样品运输过程的温度变化及震荡情况，有必要改善聚乙二醇洛塞那肽注射液的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的聚乙二醇洛塞那肽药物组合物。

具体而言，本发明主要通过以下方案实施：

聚乙二醇洛塞那肽药物组合物包括活性成分聚乙二醇洛塞那肽、缓冲液和等渗调节剂，聚乙二醇洛塞那肽的结构为：

优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽的浓度选自0.1mg/ml至100mg/ml，优选0.1mg/ml～20mg/ml。

优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽药物组合物为聚乙二醇洛塞那肽注射液，其包含0.05％～5.0％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.1％～5.0％(W/V)的缓冲盐，1.0％～10.0％(W/V)的等渗调节剂。其中W/V的单位为g/mL。

优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.3％～3.0％(W/V)的缓冲盐，2.0％～5.0％(W/V)的等渗调节剂。

优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.5％～1.5％(W/V)的缓冲盐，2.0％～5.0％(W/V)的等渗调节剂。