[发明专利]一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备

说明书

技术领域

本发明属于药物研发领域，涉及一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备。

背景技术

多西紫杉醇是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种由Sanofi-Aventis公司开发上市的一种新型紫杉烷类抗癌药物。其被称为紫杉醇的第2代产品，在抗癌试验中，多西紫杉醇表现出高于紫杉醇10倍以上的抗癌活性，具有更高的抗肿瘤活性。

由于多西紫杉醇以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略高于紫杉醇的溶解度，但其在水中的溶解度仍非常低(约0.01g/L)。近几年来，很多研究表明，多西紫杉醇具有多种抗癌活性,它不仅仅只针对卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌具有很好的治疗效果,同时对前列腺癌、肝癌和胰腺癌等多种肿瘤也都具有良好的疗效，此外，在与其它抗肿瘤药物结合使用具有协同作用，如与长春瑞滨和唑来膦酸的联合用药用于治疗前列腺癌已经进入了II期临床研究，其临床结果表明，抗癌药物的联合用药可以作为治疗前列腺癌的一线治疗方案。

多西紫杉醇能够与β微管蛋白N端第31位氨基酸和第217-231位氨基酸结合,使两者之间失去平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，并阻滞其解聚成亚单位，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制细胞的分裂增殖，将细胞周期阻断于G2/M期(G2期为DNA合成后期，M期为分裂期)，从而导致癌细胞的死亡，产生抗肿瘤作用。

目前，多西紫杉醇的上市药物中，使用量最大及使用范围最广的为普通注射液，商品名为该注射液是以吐温-80为溶剂，将多西紫杉醇溶解后分装。临床使用前，用13％的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注，使得最终药物浓度达到0.3mg/mL-0.9mg/mL，但是，处方中的吐温-80具有溶血性且黏性大，临床使用的过程中大多数患者产生明显的过敏反应,如呕吐、皮疹、休克、呼吸困难等。一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴留的发生。另外,吐温-80干扰P-糖蛋白的表达,且与一些药物联用时会发生相互作用；且稀释后的注射液在室温条件下于聚氯乙烯袋中长期放置会出现颗粒性沉淀，输液前需先过滤，给患者使用时带来不便，且产生严重的安全隐患。

白蛋白纳米粒作为多西紫杉醇的载体具有其优势，首先，通过将药物载入白蛋白空间结构中，可利用EPR效应和肿瘤组织中大量蓄积白蛋白的特性，靶向肿瘤组织。具有无毒、无免疫源性、生物相容性和可生物降解等特性，同时与多种药物具有较高的结合率且不具有任何副作用。

但是，现有的已公开文献记载的白蛋白纳米粒作为多西紫杉醇的载体的方案具有如下缺点：传统制备方法涉及到化学交联或热变性，化学交联为非特异性，存在于蛋白质结构内的任何亲核基团(如胺和羟基)都有反应活性；热变性法会不可逆地改变蛋白质结构，所得蛋白纳米粒的生物降解性差，残留的甲醛、戊二醛等醛类物质，会造成生物活性大分子失活，且存在制备方法周期长及工艺繁琐等缺点；在制备过程中或多或少的添加了有机溶剂，如氯仿，二氯甲烷等，上述有机溶剂的添加使药物毒性大大增加，对人体存在较大不利。目前，亟需需求一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒，使药物活性以及毒性能在人体的需求上达到平衡。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有多西紫杉醇药物制剂对机体带来的系统毒性、过敏反应、刺激性等不良反应以及多西紫杉醇溶解性低，生物利用度不高的缺陷，而提供了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂及其制备方法。本发明提供的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂具有毒性小、溶解性高、生物利用度高的优点。

本发明是采用如下技术方案来解决上述技术问题的：

本发明提供了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的原料组分包括多西紫杉醇、白蛋白、pH调节剂、水相和油相，所述的白蛋白的分子量为18400～68000，所述的油相为植物油；所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将多西紫杉醇与油相混合均匀，得油相组；

(2)将白蛋白与水相混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0-7.0，得水相组；

(3)将步骤(1)所得油相组与步骤(2)所得水相组混合均匀，剪切分散得到初乳；

(4)将步骤(3)的初乳在0-10℃，13000-25000psi压力下均质10-30次，得多西紫杉醇白蛋白纳米粒的混悬剂，再冻干，即可。