[发明专利]一种碘佛醇的制备方法

说明书

本发明提供了一种碘佛醇的制备方法。具体而言，该方法包括(1)5‑氯乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺和氯乙醇在碱性条件下发生烷基化反应，(2)经过醋酸钠水解制得。前述两步反应使用在内壁上涂有耐腐蚀层的容器，使用铁含量为0.05ppm以下的水。该方法能有效的避免难除杂质的产生，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种碘佛醇的制备方法。

背景技术

碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如：

由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体而言，可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。

关于碘佛醇的合成，现有技术已公开多条合成路线，例如：US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法后处理时采用制备液相获得碘佛醇的纯品，但该方法生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合于工业生产；同时该方法会产生烷氧异构体杂质N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-(2-羟乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响产品的收率和质量。

CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后去离子精制纯化得到碘佛醇。在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧异构体杂质的产生，但其总体收率不高。

US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应得到5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路线中醋酸钠参与水解的步骤属于非均相反应，时间长，条件不易控制，同时上述烷氧异构体杂质并没有能得到有效控制。

CN1477093A报道了另外一种碘佛醇的制备方法，以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。

但是，该方法会产生杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响终产品的质量和收率。

当在工业规模生产碘佛醇时，醋酸钠水解反应会伴随偶联反应的发生。在这种情况下，产物碘佛醇中不可避免的产生N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,3,5,6-四氢-9-碘-3-氧代-[1,4]噁嗪(4,3,2-d)4-苯并噁嗪-8,10-二甲酰胺(杂质I)，即使在此之后纯化过程中也难以除去，需要增加碘佛醇的精制次数。

为此，本发明在考虑上述情况的前提下进行，提供利于工业规模生产高纯度碘佛醇的制备方法。

发明内容