[发明专利]一种碘佛醇杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种碘佛醇杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了碘佛醇杂质N,N'‑双(2,3‑二羟丙基)‑2,3,5,6‑四氢‑9‑碘‑3‑氧代‑[1,4]噁嗪(4,3,2‑d)4‑苯并噁嗪‑8,10‑二甲酰胺的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种碘佛醇杂质的制备方法。

背景技术

碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。

现有文献已公开多条碘佛醇的合成路线，US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应，再经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

CN1477093A则以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。

N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘佛醇)中芳香氢被碘所取代，易于发生分子内偶联，生成六元杂环结构，尤其是在碱性条件下水解过程中，碘佛醇中不可避免的产生偶联产物式I化合物。

对药物研究人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常，研究人首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则要开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。为此，本发明在考虑上述情况的前提下进行，本发明提供一种新的碘佛醇杂质式I化合物的制备方法。

发明内容

本发明提供一种碘佛醇杂质式I化合物的制备方法，

该方法包括：式I-2化合物在金属催化剂催化下发生分子内偶联反应，形成式I-3化合物的步骤，

脱除R¹和R²羟基保护基，以形成式I化合物，

其中，所述R¹和R²各自独立为羟基保护基，所述羟基保护基优选自烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基或杂芳基，或者R¹和R²一起形成一个杂环基团。